肠道微生物组由大量细菌和其他微生物组成，它们在我们的消化系统中起着将食物转化为能量的关键作用。许多这些微生物遵循昼夜活动周期。然而，高脂饮食和其他因素会破坏这些节律，从而导致代谢疾病。
加州大学圣地亚哥分校的研究人员及其同事进行的一项新研究使用了限时进食（TRF）干预措施，即每天仅在短时间内进食，以恢复高脂饮食小鼠的微生物节律。通过分析微生物基因表达的每日波动，他们发现了一种特定的酶——胆盐水解酶（BSH），这种酶似乎在保护代谢健康方面起着重要作用。
然后，他们将_bsh_基因工程化到一种无害的肠道细菌中，并发现接受这种改良微生物的小鼠体脂减少、胰岛素敏感性提高且血糖控制得到改善，从而模拟了限时进食的效果。这些发现可能有助于开发针对肥胖、糖尿病和其他代谢疾病的靶向疗法。该研究于2025年6月18日发表在《细胞宿主与微生物》杂志上。
为了探索TRF如何影响微生物功能，研究人员使用了一种称为元转录组学的技术，该技术可以测量肠道细菌中的实时基因表达。由于TRF改变了进食时间，研究团队假设它会驱动常规方法无法捕捉的时间敏感的微生物活动变化。为了验证这一点，他们研究了三组小鼠的肠道微生物组功能：一组在TRF下喂食高脂饮食（每天八小时），一组喂食相同饮食但全天都有食物供应，以及一组喂食标准饮食且不受限制。
研究人员发现，在八周后：
- TRF保护了小鼠免受代谢功能障碍，即使它们摄入的是高脂饮食。这复制了早期的发现，并确认了TRF对葡萄糖调节和体成分的有益影响。
- 元转录组学检测到了与进食时间密切相关的微生物基因活性波动，这有助于解释TRF如何影响代谢——不仅通过改变存在的微生物种类，还通过改变它们的功能和活动时间。
- TRF部分恢复了高脂饮食全天供应的小鼠中缺失的微生物基因活性的日常节律。虽然TRF没有完全恢复健康对照组小鼠的功能循环，但它确实诱导了微生物活动的明显变化，保留了参与碳水化合物和脂质代谢的微生物基因的时间依赖性表达。
这些功能变化仅在RNA水平上通过元转录组学才能观察到。传统的宏基因组学方法只能识别微生物群落中存在的基因。
“通过观察RNA，我们能够捕捉到这些微生物的动态变化，而宏基因组学则无法看到这些变化，”加州大学圣地亚哥医学院的博士后研究员Stephany Flores Ramos说，她是这项研究的第一作者。
虽然这些发现表明TRF通过改变微生物功能来使宿主受益，但研究人员还进行了一个实验，以确定特定的微生物活动是否直接负责代谢改善。
“我们一直怀疑限时进食的代谢益处可能是由肠道微生物组的变化驱动的，”加州大学圣地亚哥医学院医学副教授Amir Zarrinpar博士说，他是这项研究的资深作者。“通过这项研究，我们终于可以直接测试这个想法。”
该团队专注于胆盐水解酶（BSH）的转录，这是一种已知在消化过程中分解脂肪并影响葡萄糖代谢的酶。Zarrinpar实验室之前的研究表明，BSH活性可能有助于代谢改善。在当前的研究中，TRF导致肠道细菌_Dubosiella newyorkensis_在白天表达_bsh_基因，这种细菌在人类中有功能等效物。
有了这些知识，研究人员设计了一组肠道细菌，使其表达不同版本的_bsh_基因。这些包括在高脂饮食下更活跃的细菌、正常条件下的细菌以及在TRF下的细菌。当在小鼠中测试时，只有来自_D. newyorkensis_的版本——在TRF下高度表达——带来了代谢改善。
“接受这些工程细菌的小鼠有更好的血糖控制、更低的胰岛素水平、更少的体脂和更多的瘦肉量，”Zarrinpar说。“这证明了元转录组学如何帮助识别可能直接负责改善宿主代谢的时间依赖性微生物功能。这也展示了基于这些功能见解设计靶向微生物疗法的潜力。”
下一步是在因高脂饮食引起的肥胖或糖尿病小鼠模型中测试这些工程细菌，看看观察到的好处是否能在疾病模型中保持。“我们还计划探索我们的数据揭示的其他时间敏感的微生物基因，以开发更多能够改善代谢健康的工程细菌，”Zarrinpar补充道。
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