在针对艰难梭菌（C. diff）感染的精准治疗方面取得重大进展，多伦多儿童医院（SickKids）的研究人员发现了人体胆汁酸如何结合并阻断艰难梭菌最危险毒素的机制。
艰难梭菌是一种产毒细菌，也是医疗相关感染的主要原因，会导致肠道严重感染、持续性腹泻、腹痛、发烧和结肠炎症。目前对艰难梭菌感染的治疗主要依靠抗生素，但这会破坏健康的肠道细菌，使患者容易反复感染。
这项发表在《自然·微生物学》杂志上的发现，首次详细揭示了艰难梭菌的主要毒素Toxin B（TcdB）如何在肠道中与胆汁酸结合。
SickKids与明尼苏达大学、北卡罗来纳州立大学和斯克里普斯研究所的合作伙伴一起，这项研究为开发一种新化合物提供了依据，该化合物在临床前模型中可以预防艰难梭菌感染，为更安全、更有效的治疗方法带来了希望，有望最终打破反复感染的循环。
探究艰难梭菌关键毒素的作用机制
认识到抗生素作为艰难梭菌一线治疗的局限性，SickKids研究人员聚焦于TcdB，这是导致感染相关细胞损伤和肠道炎症的主要毒素。
由研究负责人、分子医学高级科学家兼项目负责人、SPARC药物发现设施联合主任Roman Melnyk博士领导的早期研究表明，一些天然存在的胆汁酸（最著名的是它们在消化中的作用）也可以抑制TcdB。在此基础上，博士后研究员Sean Miletic博士开始研究这些胆汁酸如何与肠道中的毒素相互作用；与分子医学项目中的冷冻电子显微镜专家John Rubenstein博士合作，研究团队首次详细捕捉到了与胆汁酸结合的TcdB。
他们的研究发现，毒素的结构必须处于"开放"状态才能造成损伤——而某些胆汁酸可以附着并使其保持关闭状态。"这就像是在铰链处卡住一扇门，"该研究的第一作者Miletic解释道。"如果毒素无法打开成活性形式，那么它就无法伤害细胞。"
跨领域合作推动药物发现
这一结构洞察指导了可作为艰难梭菌感染靶向治疗的胆汁酸的开发。利用SickKids生成的结构数据，研究团队与明尼苏达大学的Peter Dosa博士合作，设计了新的胆汁酸版本，这些胆汁酸被设计成停留在肠道中，即它们最需要的地方。北卡罗来纳州立大学的Casey Theriot博士领导了这些化合物在临床前模型中的测试。
研究团队共同创建并测试了sBA-2，一种能够在肠道中直接中和TcdB的合成胆汁酸。在艰难梭菌感染的临床前模型中，sBA-2显著减轻了体重减轻和肠道损伤等疾病症状。重要的是，它在不影响整体细菌的情况下做到了这一点，保护了肠道健康，并精准地靶向毒素。
通过专注于毒素本身而非细菌，sBA-2代表了一种有希望的新策略，可以预防反复感染，同时保护肠道脆弱的微生物组。
"我们对sBA-2作为这种毁灭性疾病的一类首创口服疗法的潜力感到非常兴奋。对患者来说，这种方法可能意味着更安全的治疗，并真正有机会打破反复生病的循环。"
Roman Melnyk博士，研究负责人，分子医学高级科学家兼项目负责人，SPARC药物发现设施联合主任
这项工作得到了加拿大卫生研究院（CIHR）、SickKids突破基金、SickKids原理验证补助金和SickKids技术推进计划的支持。
【全文结束】
