腹痛是多种消化系统疾病的典型症状，包括炎症性肠病和肠易激综合征。为开发针对肠道疼痛的靶向治疗方法，科学家们在肠道细菌中发现了一种新酶，并正利用纳米粒子将药物精准递送至细胞内部。
来源：纽约大学邦尼特实验室
携带治疗疼痛药物的荧光纳米粒子（紫色）在小鼠结肠细胞中积累。目前尚无专门针对肠道疼痛的治疗方法，现有止痛药物通常难以有效控制症状。阿片类药物、非甾体抗炎药和类固醇等药物常伴有副作用，其中部分会直接损害消化系统。
在发表于《细胞宿主与微生物》(Cell Host & Microbe)和《美国国家科学院院刊》(PNAS)的两项新研究中，研究人员聚焦于PAR2受体——一种参与疼痛信号传导的分子，已被证实与炎症性胃肠道疾病密切相关。PAR2存在于肠道内壁及疼痛感知神经上，可被蛋白酶类酶激活，是治疗肠道疼痛的潜在靶点。
"通过研究这一受体，我们阐明了细菌酶与疼痛之间的通路机制，并确定了利用纳米粒子阻断PAR2的方法，这两项突破有望帮助我们未来治疗消化系统疾病相关的疼痛，"纽约大学牙科学院分子病理生物学系主任、纽约大学疼痛研究中心教员尼格尔·邦尼特(Nigel Bunnett)教授表示。
疼痛调节机制
肠道微生物群失衡是多种消化系统疾病的潜在诱因。科学家日益关注如何通过微生物组靶向疗法（如益生菌）恢复有益菌与有害菌的平衡。
肠道细菌通过产生氨基酸和其他小分子代谢物与机体进行通信。斯坦福大学医学院病理学、微生物学和免疫学教授马修·博吉奥(Matthew Bogyo)致力于探究细菌是否也通过产生蛋白酶进行通信，以及这些酶是否调控PAR2活性并可能引发疼痛。
研究团队利用人类肠道细菌菌株库测试了每种菌株产生能切割并激活PAR2酶的能力。令人惊讶的是，超过50种细菌分泌的酶具有切割PAR2的功能。
显著活性发现
研究人员重点关注了脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis, B. fragilis)——一种杆状细菌产生的新型酶，该酶表现出特别显著的活性。B. fragilis通常存在于人类结肠中，但有证据表明它可能参与炎症性肠病的发生。
"脆弱拟杆菌是一种'休眠病原体'，能在肠道中长期存在而不造成损害，但在特定条件下可能引发问题。其机制之一正是通过调节向宿主发送的信号，"博吉奥解释道。
在与邦尼特的合作研究中，他们确定B. fragilis产生的酶通过切割PAR2激活受体。在细胞和小鼠模型的进一步实验中，研究人员比较了普通B. fragilis细菌与酶缺失型变异菌株。结果显示，B. fragilis产生的蛋白酶能刺激疼痛感知神经元，破坏肠道屏障功能，并在结肠中触发炎症和疼痛。
明确作用机制
"实验结果十分明确：蛋白酶存在时产生疼痛信号，缺失时则无疼痛信号。我们的研究揭示了肠道细菌与宿主间新的通信通路，对理解炎症性肠病症状触发机制具有重要意义，"博吉奥表示。
邦尼特补充道："虽然已有大量研究描述微生物组变化与疾病关联，但本研究是首批聚焦蛋白酶在此通路中作用的研究之一。"
近期在《细胞宿主与微生物》发表这些发现的研究团队认为，新发现的B. fragilis酶有望成为治疗疼痛性消化系统疾病的靶点——通过抑制该酶活性并阻断其信号通路。
靶向移动受体
在PNAS发表的另一项研究中，研究人员利用PAR2的已知特性：当受体激活后，会从肠道内壁细胞表面移至细胞内称为内体的区域。受体在内体中继续发挥作用，通过向神经细胞发出信号并在肠道保护屏障上制造缺口，引发炎症和疼痛。
"由于该受体向内转移并在特定区域持续信号传导，我们必须开发能将药物精准递送至这些区域的策略，"邦尼特指出。
为将药物送入内体，研究团队采用纳米粒子技术——微小的球形载体可封装药物并高效递送至细胞内部。纳米粒子能精确引导药物（如癌症治疗中靶向肿瘤同时保护健康组织），显著减少副作用和所需药量。此方法对消化系统疾病尤为有益，因纳米粒子可将药物定向输送至肠道壁而避免全身扩散。
实验药物验证
研究人员使用名为AZ3451的实验药物（可阻断PAR2）进行测试，将其封装于两类不同纳米粒子中，分别靶向引发腹痛的两个关键部位：肠道上皮细胞和神经细胞。这些纳米粒子设计为可持续数日缓慢释放药物。
"这种持续释放特性正是慢性疾病治疗所需，"邦尼特强调。
细胞实验表明，纳米粒子递送的药物在抑制上皮细胞和神经细胞中PAR2信号传导方面，效果远优于单独用药。在炎症性肠病小鼠模型中，给予含AZ3451纳米粒子的治疗显著减轻疼痛行为，而单独使用药物效果甚微。
精准靶向突破
"纳米粒子药物递送技术实现了精准靶向。这些粒子不仅精确作用于特定细胞，还能定位至细胞内特定区域及该区域内的特异性受体，"邦尼特总结道。
除邦尼特和博吉奥外，《细胞宿主与微生物》研究团队还包括耶拿弗里德里希·席勒大学的Markus Lakemeyer和Nayab Shakil；纽约大学牙科学院的Rocco Latorre等研究人员；斯坦福大学的Kristyna Blazkova等；以及女王大学的Hannah Wood等。研究获美国国立卫生研究院、武田制药、德国研究基金会等资助。
PNAS研究团队还包括纽约大学、哥伦比亚大学、女王大学及维克森林大学的多位研究人员，获美国国立卫生研究院、国防部及武田制药支持。
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