重要的FDA批准的HIV和癌症治疗药物可以挽救生命，但也伴随着自身风险。临床上使用的某些药物已知会导致高达一半患者出现神经系统副作用，从意识混乱和记忆问题到永久性神经损伤不等。化学与生物化学助理教授Kamal Seneviratne一直在研究这些药物如何精确地损害大脑，以减轻其负面影响。
去年，Seneviratne的实验室发表了首个揭示HIV药物依法韦仑(efavirenz)对脑脂质代谢造成干扰的研究。该研究开始展示这种药物如何使特定脑区域的脂质化学失去平衡。
现在，马里兰干细胞研究基金(Maryland Stem Cell Research Fund, MSCRF)已授予Seneviratne 35万美元的资助，以继续这一有前景的研究工作。他和他的学生将调查目前使用的药物（如依法韦仑、多替拉韦(dolutegravir，另一种HIV药物)和一种常见的化疗药物奥沙利铂(oxaliplatin)）如何随时间损害脑细胞。
Seneviratne实验室的博士生Nav Phulara是2024年论文的第一作者，将在即将开展的工作中再次担任主要角色，与其他马里兰大学巴尔的摩分校(UMBC)的研究生和本科生一起工作。
从"现象"到"机制"
新资助支持的工作将利用Seneviratne与约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University)的神经学家Jinchong Xu的合作关系，Xu专注于人类神经细胞研究。研究团队将在微型人类"脑类器官"(brain organoids)中进行试验——这些是从干细胞在实验室培养的人类脑细胞集群。类器官比动物模型更能精确模拟人类大脑的生理特性。
Seneviratne表示："动物研究很有用，但由于物种差异存在重大局限性。获取人类脑组织极其困难。这就是为什么我们与Xu博士的合作具有变革性。通过类器官，我们终于可以看到这些药物在人类脑组织内部的行为方式。"
Seneviratne实验室在2024年论文中采用的高分辨率方法可以直接在完整组织中可视化分子，而其他方法需要研磨样品。这种技术是一种称为基质辅助激光解吸电离质谱成像(MALDI MSI)的质谱成像(MSI)，它使研究人员不仅能确定大脑中各种分子类型的数量，还能精确定位它们的位置。
Seneviratne及其合作者将在MSCRF资助的研究中将这种技术与蛋白质组学(对细胞或组织中所有蛋白质的大规模研究)结合使用，以精确追踪药物及其分解产物在脑类器官内的移动路径，以及它们如何干扰大脑的脂质平衡。脂质对脑细胞的通信和生存至关重要，因此当其功能受损时，脑细胞可能会死亡，导致长期神经退行性变。
Seneviratne表示："我们想要理解损伤背后的'机制'。如果我们能够精确定位确切的分子预警信号，临床医生和制药公司有一天可以在新药开发的早期阶段进行筛选，以帮助避免这些风险。"
全面的研究方法
该团队的方法是有意全面的，不仅限于脂质，还扩展到其他代谢物和关键蛋白质。例如，2024年的研究发现，依法韦仑干扰了神经酰胺(ceramides，一类脂质)的水平。神经酰胺合成酶(ceramide synthases)是产生结构多样神经酰胺的关键蛋白质，因此在即将开展的工作中，研究人员将追踪类器官中不同脑细胞类型中神经酰胺合成酶表达的变化。他们希望揭示受药物影响的更广泛分子通路，并确定神经毒性的潜在早期生物标志物。
"我受到科学问题的驱动，而非单一技术。我们将使用任何最能帮助我们回答问题的工具——成像、蛋白质组学、分子生物学、生化分析。"
化学与生物化学助理教授Kamal Seneviratne
通过将高分辨率MALDI MSI和蛋白质组学与包含完整神经细胞环境的人类脑类器官相结合，该项目提供了药物诱导损伤的高度相关图像——有助于弥合科学发现与患者结果之间的差距。
该资助还为未来影响开辟了道路。MSCRF的目标之一是鼓励技术转移，这意味着发现最终可能催生初创公司和制药行业的新工具。
Seneviratne表示："这种支持使我们能够将有前景的科学转化为真正能帮助人们的东西。最终，我们希望为临床医生提供更好的方法，在治疗致命疾病的同时保护大脑。"
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