在我们脚下隐藏着一个制药新前沿：当科学家们正与全球抗菌素耐药性的上升速度赛跑时，土壤微生物正不断产出新的抗生素候选物。
培养皿中的抗菌素敏感性测试。图片来源：Saiful52 / Shutterstock
引言
抗菌素耐药性（AMR）是现代医学面临的最严重威胁之一，最近的研究综述指出，2019年全球约有495万人的死亡与抗菌素耐药性相关。这一负担正在上升，而真正创新的抗生素供应却十分有限，尤其是针对难以治疗的革兰氏阴性病原体。
数十年的研究曾认为"瓦克斯曼平台"——传统的土壤微生物培养方法——似乎已经枯竭，导致了针对对常规抗生素疗法产生耐药性的细菌菌株的"发现空白"。然而，基因组测序、原位培养技术（如分离芯片iChip）以及最近的人工智能辅助抗生素发现等技术进步表明，抗生素的"黄金时代" barely scratched（仅触及表面）了微生物"暗物质"。
本文综述了土壤生物多样性、培养技术与基因组引导发现如何重新启动抗生素搜索，同时也强调了土壤作为耐药基因储存库的平行作用。
抗生素耐药性（AMR）
抗生素耐药性（AMR）已演变为威胁现代传染病管理基础的全球健康威胁。参考文献集中的综述指出，2019年全球约有495万人的死亡与抗菌素耐药性相关，其中包括一部分直接归因于耐药性的小群体。
这一持续的公共卫生危机因药物开发管道薄弱而加剧：2025年的一篇综述指出，2017年至2023年间仅批准了13种新型抗菌药物，其中只有两种满足至少一项世界卫生组织的创新标准，如新类别、新靶点、新作用机制或无交叉耐药性。
为何土壤对抗生素发现如此重要
然而，现代医学研究正越来越多地将土壤视为抗菌生物分子发现的下一个前沿领域，主要是因为观察到土壤微生物会产生天然抑制性化合物，使它们能够在竞争激烈的环境中竞争和生存。许多现有的抗生素，包括四环素类和氨基糖苷类等主要类别，最初都是从这些土壤生物体中衍生出来的。
土壤之所以特别重要，是因为它是已知最丰富的微生物栖息地之一，并且历史上已产出许多临床有用的天然产物，尽管其生物合成潜力仅有很小一部分被探索。
最近的基因组挖掘工作还表明，与土壤和发酵食品相关的芽孢杆菌（Bacillus）菌株具有丰富的生物合成能力：在一项研究中，83%的分析基因组编码了铁载体bacillibactin基因簇，而其他基因组则编码了表面活性素、丰原霉素、iturins、kurstakins、杆菌肽以及几种先前未表征的非核糖体肽合成酶基因簇。
土壤在医学中的历史作用
20世纪中叶被普遍认为是抗生素发现的"黄金时代"，这一时期以系统筛选土壤微生物为特征。这一策略产出了许多至今仍支撑抗菌治疗的微生物天然产物。
不幸的是，尽管有这些早期的黄金时代成就，新型抗生素的发现率在20世纪60年代末急剧下降，这一现象现在归因于"重复分离问题"，即传统的表型筛选方法反复识别出来自普遍存在的土壤物种的相同已知化合物。这一观察使当时的研究人员错误地假设土壤的可获取生物合成潜力已经耗尽。
为何发现速度放缓
当前的微生物研究将抗生素发现率的下降归因于一种称为"可培养性危机"的技术限制——据估计，在标准实验室条件下，约99%的环境微生物无法培养。研究表明，标准琼脂平板无法提供大多数基于土壤的细菌生长所需的可变营养物质和生态信号分子。
生物分子（抗菌支架）的高重复发现率据称进一步抑制了对以土壤为中心的生物勘探的财务和资源投入，促使制药行业将重点转向合成药物开发。这种转变并未解决问题：基于靶点和合成的筛选通常产生在体外活性但缺乏全细胞活性的化合物，特别是对具有外膜和外排系统的革兰氏阴性细菌，这些系统限制了化合物的积累。
对土壤微生物组的重新关注
下一代测序技术的现代进展，特别是基因组学和宏基因组学，现在使研究以前无法培养的微生物成为可能。这些技术表明，土壤是生物活性化合物的丰富储存库，这些化合物由在标准实验室条件下保持未表达的隐秘基因序列合成。
此外，计算能力的进步以及先前计算受限的生物信息学工具的同时发展，现在允许直接从宏基因组数据中识别天然产物生物合成途径，无需初始基于实验室的培养或分离。宏基因组学、基因组挖掘和耐药组分析共同重新激发了对土壤微生物组作为新型抗生素来源以及理解自然和获得性耐药如何在环境中进化的系统的兴趣。
土壤微生物如何产生抗生素
微生物衍生的抗生素作为次级代谢物自然合成——这些生物分子对主要生长并非必需，但用于生态竞争和种间信号传导。这些化合物包括由非核糖体肽合成酶（NRPSs）产生的非核糖体肽，以及核糖体合成并翻译后修饰的肽（RiPPs），如套索肽。
NRPS系统作为模块化装配线运作，可以整合蛋白质源性和非蛋白质源性构建模块，有助于产生结构多样性，使土壤微生物成为生物活性分子的宝贵来源。
推动发现的现代技术
下一代测序方法及其衍生技术彻底改变了现代药物发现。宏基因组测序和环境DNA（eDNA）允许直接从土壤样本中识别潜在的抗生素生产物种。随后，基因组挖掘和BGC（生物合成基因簇）分析用于在工业规模合成前优先考虑新型化学支架。
新兴的土壤微生物培养技术，特别是分离芯片（iChip）——一种高通量设备，能够培养无法使用传统基于琼脂平板方法培养的微生物——能够通过使用新型半透膜模拟自然环境。
在经典的iChip工作流程中，稀释的土壤样本被加载，使得大约一个细菌细胞占据一个腔室；然后设备被半透膜包围并返回土壤，在培养过程中，天然营养物质和生长因子扩散到设备中。
这种原位策略旨在回收在常规平板培养中经常被遗漏的生长缓慢或以前无法培养的生物体。
近期发现的实例
这些现代技术已经导致从土壤细菌中鉴定出新的抗生素类别。例如，替克斯巴汀（Teixobactin）是一种通过应用iChip从细菌Eleftheria terrae中分离出的新型抗生素。它通过结合高度保守的脂质前体（包括脂质II和脂质III）来抑制细胞壁合成，在原始报告中，在测试的实验室条件下，未发现金黄色葡萄球菌或结核分枝杆菌的耐药突变体。
另一个近期的例子是拉里奥西丁（lariocidin），它是由Paenibacillus sp. M2产生的套索肽。它结合在小核糖体亚基的独特位点上，干扰蛋白质合成，具有广谱活性，并且表现出较低的自发耐药倾向，同时在鲍曼不动杆菌感染的小鼠模型中显示出疗效。
挑战与局限性
尽管近期土壤细菌衍生的抗生素候选物数量激增，但综述强调，将这些发现转化为临床上有用的药物仍然是一个重大障碍，发现和开发失败率仍然极高。
主要障碍包括已知化学物质的重复发现、获取足够量化合物的困难、毒性和药代动力学问题，以及对革兰氏阴性细菌的渗透不良。
即使是有希望的候选物也必须谨慎解释：例如，替克斯巴汀在原始论文中显示出强大的临床前特性，但更广泛的临床转化仍需进一步优化和测试。
对健康与环境的更广泛影响
最近的研究强调，土壤不仅作为救命抗生素的来源，也是耐药基因的储存库——抗生素残留物、耐药细菌和耐药基因可以通过粪便、污水污泥、回收废水和其他农业投入进入土壤。
因此，参考文献集中的综述将土壤置于"行星健康"和"同一健康"视角内：它既是抗菌创新的储存库，也是耐药决定因素在土壤、水、食物、动物和人类之间移动的途径。
未来方向
人工智能辅助方法 increasingly（越来越多地）被探索用于现代药物发现管道，以帮助优先考虑和筛选数百万种虚拟分子的潜在抗生素活性。
未来的进展可能取决于将人工智能辅助筛选与宏基因组学、基因组挖掘和改进的培养平台相结合，这些平台扩大了对先前无法培养的微生物的访问。
在环境方面，当前的综述还讨论了干预措施，如更严格的抗生素使用监管、粪便管理、土壤监测和修复方法，包括应用生物炭以帮助减少农业ARG（抗生素耐药基因）负担。
结论
这里回顾的证据表明，培养、测序和基因组挖掘的进步重新打开了土壤作为抗生素发现的生产性来源，帮助解决长期存在的障碍，如重复发现和微生物不可培养性。这些技术正在克服历史上的重复分离挑战和可培养性的技术限制，提供可以绕过普遍耐药范式的新型支架。
同时，产生抗生素的相同土壤系统也存储和传播耐药基因，因此未来的成功将取决于将生物勘探与环境管理相结合。土壤在医学中仍然重要，不仅因为它含有新的药物线索，还因为土壤健康和微生物生态塑造了抗生素疗法本身的长期可持续性。
参考文献
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延伸阅读
- 所有抗生素耐药性内容
- 抗生素持久性解释：为何某些细菌能存活于抗生素中
- 抗生素耐药性的全球传播
- 抗微生物耐药性的上升威胁
- 抗生素与抗微生物耐药性的区别
【全文结束】
