加州大学圣地亚哥分校研究人员开发了一种理解并修改任何微生物组（包括人类微生物组）的新工具。这种方法被称为微生物相互作用和生态位确定（MIND），能准确预测微生物在复杂群落中的竞争方式并识别其特定的营养偏好。该研究结果于4月17日发表在《细胞》杂志上，有望加速将微生物组科学从实验室转化为临床应用，为高度靶向的微生物组疗法铺平道路，例如作为传统抗生素的替代方案。
迄今为止，建立特定微生物与某些疾病之间的因果关系一直难以实现，这阻碍了基于微生物组的疗法的发展。微生物组科学传统上类似于人口普查：研究人员可以观察肠道或其他环境中存在哪些细菌，但他们缺乏预测这些细菌如何相互作用或改变特定微生物丰度的手段。
"微生物组研究总体上非常描述性，我们无法操控微生物组，因为我们不了解它们是如何组装的、如何维持的以及其中的动态变化，"资深作者、加州大学圣地亚哥医学院儿科学教授、舒谦-吉恩莱(Gene Lay)生物工程系兼职教授、雅各布斯工程学院微生物组创新中心(Center for Microbiome Innovation)成员Karsten Zengler博士说。
MIND方法将该领域从简单描述微生物组转向主动精确控制它们。据Zengler称，控制微生物组需要了解细菌想要什么以及它们正在与哪些其他微生物竞争以获取这些资源。
MIND通过分析微生物如何将有限资源分配给将信使RNA（mRNA）翻译成功能蛋白（细胞最耗能的过程）来解读这一点。通过使用一种称为核糖体分析(ribosome profiling)的技术测量微生物在任何给定时间活跃制造的特定蛋白质，该工具揭示了微生物偏好的确切营养物质以及它如何分配能量。
如果两种不同类型的细菌偏好相同的营养物质，MIND会将它们标记为竞争对手。
通过对数千种微生物应用这种方法，研究人员可以绘制出复杂的竞争相互作用图，并预测当添加或移除物种时群落将如何响应。
掌握了这种相互作用图，研究人员通过引入特定营养物质（益生元），如糖和氨基酸，来选择性地喂养和促进某些微生物，使它们能够战胜其他微生物并重塑几个环境中的微生物群落：
- 合成微生物群落：在16个成员的微生物群落中，MIND准确预测了竞争相互作用，并确定了哪些特定微生物会从特定底物的添加中受益。
- 土壤微生物组：MIND准确预测了哪些营养物质会促进有益细菌并自然排挤其竞争对手。
- 人类微生物组：该工具识别了如双歧杆菌(Bifidobacterium)等有益婴儿肠道细菌的首选营养物质，指导了精确的益生元（如糖和氨基酸等营养物质）和益生菌（微生物）干预，选择性地促进目标细菌同时抑制竞争对手。
- 活体小鼠模型：MIND预测一种有益肠道细菌Faecalibaculum rodentium在乳糖存在下会茁壮成长。给小鼠补充乳糖确实富集了这种细菌，证明该方法在活体动物中安全且精确地发挥作用。
"令人惊讶的是，我们不仅能在烧瓶中做到这一点，还能在活体生物中实现，"Zengler说。他认为这些发现对治疗传染病具有重大意义，能够实现快速、经济高效且精确的益生元干预。
例如，许多健康成人自然携带潜在危险的细菌，如艰难梭菌(Clostridioides difficile)或金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，但由于有益微生物的抑制而从未生病。使用MIND识别这些自然竞争对手，可以让临床医生施用降低病原体水平足以预防感染的益生元。这提供了除使用广谱抗生素之外的另一种方法，后者也可能破坏有益细菌并导致抗生素耐药性。
"这种方法的好处是，你利用了在数百万年进化过程中形成的细菌之间的竞争相互作用，因此很可能不会出现耐药性，"Zengler说。
他指出，选择性地给有益细菌喂食益生元通常优于引入活的益生菌细菌，因为许多菌株无法成功稳定或大规模生产，并且经常难以整合到现有的微生物组群落中。
而且，由于MIND依赖于操控自然存在的微生物而非开发新药物，这些疗法将更具成本效益，面临更少的监管障碍，并能更快地进入临床应用。
"目前，我们正在进行小型临床安全试验，人们服用我们确定为益生元的特定营养物质，以预防由病原菌引起的微生物组失衡(dysbiosis)，"Zengler说。
除了人类健康之外，MIND方法还有多种其他应用，包括通过促进增强土壤碳储存的微生物来对抗气候变化，以及提高植物对病原体的抵抗力。
"这确实为微生物组研究开辟了许多可能性，"Zengler说，他也是加州大学圣地亚哥斯克里普斯海洋学研究所(Scripps Institution of Oceanography)土壤健康中心(Soil Health Center)的教务主任。
"我们不再只是描述微生物组的重要性，而是可以主动调整微生物组组成以获得更好的结果。"
该研究的其他合著者包括：Oriane Moyne、Grant J. Norton、Mahmoud Al-Bassam、Chloe Lieng、Deepan Thiruppathy、Manish Kumar、Eli Haddad、Yuhan Weng、Manuela Raffatellu和Livia S. Zaramela，均来自加州大学圣地亚哥分校。
该研究部分得到了美国能源部（奖项DE-SC0021234、DE-SC0022137和DE-AC02-480 05CH11231）、加州大学圣地亚哥微生物组创新中心、加州大学圣地亚哥拉尔森-罗森奎斯特(Larsson-Rosenquist)基金会母婴研究中心以及美国国立卫生研究院（T32 DK007202、485 F31AI186410-01和R21AI186034）的资助。
Moyne、Al-Bassam和Zengler是相关专利申请的发明人。作者声明无其他竞争利益。
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