亮点
- •体外二维筛选仍是关键；三维模型增加了对药物反应特性的洞察。
- •患者来源异种移植（PDX）是金标准；混合模型（PDXO/PDX，PDXDC/PDX）提高了转化相关性。
- •在精准肿瘤学中，患者来源肿瘤类器官（PDTOs）相对于分子分析显示出有限的额外临床价值。
- •人工智能、类器官和器官芯片技术完善但不能取代已建立的体内癌症模型。
- •单鼠试验和类似方法可能在短期内减少动物使用，同时保持研究的完整性。
摘要
药物开发仍是一项高风险的事业，特别是在肿瘤学领域，失败率超过90%。本综述考察了旨在提高临床前成功率的新兴工具和策略，与3R原则保持一致：减少、优化和替代动物实验。
传统的体外二维筛选由于其成本效益和可重复性，在早期抗癌药物开发中仍然是基础。然而，包括患者来源类器官在内的体外三维培养系统能够更好地模拟肿瘤结构，提供更准确的临床反应预测。此外，器官芯片平台进一步增强了生理相关性，并补充了传统的动物毒理学模型。尽管前景广阔，这些技术在标准化、验证和监管接受方面仍面临挑战。
人工智能也正在成为肿瘤药物发现和开发中的变革性工具。然而，其广泛应用目前受到高质量数据集获取有限、数据安全和隐私问题以及计算基础设施发展不足的限制。
对于体内研究，患者来源异种移植（PDX）模型仍然是金标准，为疗效测试提供了强大且具有转化相关性的平台。混合模型，如PDX来源的类器官和PDX来源的细胞培养，提供了整合体外和体内见解的互补系统。
尽管这些创新长期来看有潜力减少动物使用，但更创新的实验设计和方法，如单鼠试验和中空纤维分析，可能在短期内减少动物数量，同时不损害数据质量。
综上所述，这些进展共同促进了更符合伦理、高效且可预测的临床前抗癌药物开发框架。
引言
临床前药物开发发生在将化合物或生物制品在人体中测试之前。主要目标是收集数据以确定：1）该化合物或生物制品对疾病靶点是否足够有效；2）对人体初始使用是否合理安全；3）为I期临床试验提供起始剂量。这一过程始于药物发现阶段之后，包括五个关键步骤：首先进行体外测试，然后进行体内研究以确认化合物在临床前模型中的活性。随后，进行药物代谢、药代动力学和药效学研究。接下来，开发适合该药物的配方。最后，进行动物毒理学研究，以评估人类的毒性问题并确定首次人体研究的起始剂量。
开发一种新药是一项高风险的事业。成本相当高，只有35%的可能性使研究药物进入I期临床试验。在该阶段，只有9%至14%的这些药物最终获得市场批准。对于肿瘤药物而言，成功率在3.5%至5%之间，尽管当生物标志物指导患者选择时，这一比例增加到近11%。晚期临床开发失败的常见原因包括功效、毒性和脱靶效应等问题。一项对16种未能进入临床的胰岛素样生长因子-1受体抑制剂的分析得出结论，更好的靶点验证、更合适的临床前模型以及在启动临床研究前的明智决策可以降低失败率。
本综述考察了临床前开发的各个步骤、新兴工具（如人工智能和类器官，特别是患者来源肿瘤类器官（PDTOs））的潜在贡献和局限性，以及旨在提高成功率同时减少、优化和替代动物测试方法的策略。
正文章节
体外二维表型筛选
人类肿瘤细胞系面板对于在体外识别潜在抗癌剂至关重要，美国国家癌症研究所（NCI）通过在20世纪80年代末建立包含60个人类肿瘤细胞系（跨越九种肿瘤类型）的大型表型筛选，引领了这一努力。由于对常见人类实体瘤结果不理想，该筛选取代了小鼠P388白血病筛选计划。随着对癌症生物学理解的深入，额外的研究进一步完善了这些筛选方法。
人类肿瘤异种移植、患者来源异种移植和免疫缺陷动物
到目前为止，本综述重点介绍了临床前药物开发中的实验模型，这些模型涉及3R框架的优化和替代。减少是本节关于体内模型和实验的关键。
20世纪80年代发现T细胞缺陷的裸鼠使人类肿瘤异种移植的植入和扩增更加易于管理和高效。图2显示了小鼠和大鼠中免疫缺陷品系的时序发展。随着每一代...
临床前毒理学与器官芯片平台
一旦化合物在上述体外和体内阶段证明其有效性，下一个阶段就是临床前毒理学，此时药物会接受全面的安全性评估。这些研究受FDA、欧洲药品管理局（EMA）和其他国际监管机构的监管，是临床试验前的最后一步。主要目标是确定人体研究的安全起始剂量、识别潜在毒性、评估累积毒性...
I期临床研究
I期临床研究是化合物首次在人体中进行测试的初始阶段。主要目标是确定最大耐受剂量并评估安全性，使用在临床前体内研究中评估的治疗方案。最初，I期研究的设计针对化疗药物定制。起始剂量通过临床前毒理学研究确定。随着靶向和免疫治疗药物的出现，这种方法需要修改，因为...
讨论
在过去的四到五十年中，技术和科学知识的进步极大地促进了对肿瘤生长的理解，阐明了关键信号通路和治疗靶点，并促进了抗癌药物的开发。裸鼠的发现和连续几代免疫缺陷小鼠，加上能够对人类肿瘤进行分子分析的能力，使建立广泛、特征明确的PDX生物库成为可能...
结论
临床前模型的进步通过添加互补技术而非取代它们，改变了抗癌药物开发。传统的五阶段临床前开发过程现在整合了额外的工具，包括3D培养、类器官、器官芯片设备、生物信息学和人工智能工具，这些工具增强了传统2D筛选和动物模型所提供的数据。
最近的一项发展涉及使用PDXO/PDX和PDXDC/PDX匹配模型，这允许在...
作者贡献
HH：概念化、资源、撰写稿件、审阅和编辑，以及内容的可视化。
生成式人工智能和人工智能辅助技术在写作过程中的声明
在准备本作品时，作者使用了ChatGPT来提高可读性和语言表达，重点关注改进各部分和段落的逻辑流程，以及在它们之间创建更顺畅的过渡。该技术是在人类监督和控制下应用的。使用此工具后，作者仔细审阅和编辑了内容，并对已发表文章的内容承担全部责任。
资金支持
本研究未获得公共、商业或非营利资金机构的任何资助。
利益冲突声明
作者声明没有利益冲突。
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