研究人员开发了一种由脂质纳米颗粒组成的药物，可安全地将基因药物递送到肝细胞
新加坡国立大学医学院的研究人员开发了一种新型RNA疗法，该疗法有望彻底改变代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，先前称为非酒精性脂肪肝病NAFLD）的治疗。MASH影响全球约25%的人口，在新加坡高达40%的成年人。在严重情况下，该疾病可进展为肝癌或肝衰竭。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）仅批准了两种用于MASH的药物，且这些药物仅对30%的患者有效，凸显了对更有效疗法的迫切需求。
由外科系、心血管研究所和纳米医学转化研究计划的王炯伟（Wang Jiong-Wei）助理教授领导的团队，创建了一种由脂质纳米颗粒——类似脂肪的颗粒——组成的微型药物，可安全地将基因药物（siRNA）递送到肝细胞。进入细胞后，siRNA会沉默一个名为SPTLC2的基因，该基因产生神经酰胺——一种在水平升高时会驱动肝脏脂肪堆积、炎症和纤维化的脂肪。
王炯伟助理教授表示：“我们的研究表明，使用RNA纳米药物关闭有害的肝脏脂肪可以显著减少肝脏脂肪、炎症和瘢痕。它确定了脂肪肝疾病中的一个明确分子靶点，并展示了肝脏靶向RNA药物如何直接解决根本原因。通过靶向肝脏损伤的关键驱动因素，该方法相比当前的全身疗法提供了更精确且可能更安全的替代方案。”
发表在《科学进展》上的研究发现，脂肪肝疾病患者的实验室模型以及肝脏和血浆样本显示出异常高的神经酰胺水平，这与SPTLC2酶的过度激活有关。使用该团队的脂质纳米颗粒携带siRNA关闭肝细胞中的SPTLC2，团队观察到肝脏和血液中的神经酰胺水平降低，从而减少了脂肪堆积，改善了肝脏炎症和瘢痕，并减缓了疾病进展。重要的是，该治疗在短期和长期实验室模型中均有效，表明其具有广泛的治疗潜力，且对其他器官无有害影响。
该团队的研究为RNA纳米药物作为脂肪肝疾病的新治疗类别铺平了道路。通过降低有害的神经酰胺，它可能为全球数百万患者提供迫切需要的治疗选择。除了肝脏疾病外，由于神经酰胺还与心脏病、肥胖和糖尿病相关，这种方法最终可能使患有广泛代谢性疾病的患者受益。
国家大学医院（NUH）医学系胃肠病学和肝病学部门高级顾问、新加坡国立大学医学院医学系副教授Mark Muthiah博士（也是研究团队成员）表示：“作为一名治疗脂肪肝疾病患者的临床医生，我亲眼目睹了他们面临的挑战和焦虑。生活方式改变仍是治疗的基石，但往往难以维持，而当前药物仅对少数患者有效。肝脏靶向RNA疗法的这一突破开辟了一个新领域，可能补充现有护理，为更多患者带来有意义的改变。”
该团队正在努力改进该疗法，使其更持久且减少剂量，并进行长期安全研究。他们还计划探索其在其他神经酰胺起有害作用的疾病中的应用，如糖尿病和心血管疾病，目标是推进到人体临床试验。
新加坡国立大学医学院外科系主任兼国家大学医院外科系主任和高级顾问Asim Shabbir副教授评论道：“这项研究展示了脂质纳米颗粒技术的力量，该技术最著名的是用于COVID-19疫苗，现在可用于应对脂肪肝等慢性疾病。”
参考文献： Yu X, Huang C, Evers M, et al. 靶向抑制肝脏新生神经酰胺合成改善MASH. 《科学进展》. 11(39): adx2681.
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