大多数心力衰竭治疗都是在损伤发生后才开始的。患者出现症状，影像学检查确认结构变化，然后建立围绕管理剩余功能的药物治疗方案。但是基因治疗研究开始提出了一个完全不同的问题：如果干预可以在这一切开始之前发生会怎样？
对于数十万携带与遗传性心肌病相关致病变异的人来说，心力衰竭可能不是"是否"的问题，而是"何时"的问题。他们的心脏可能在几十年内看起来和功能正常，但该突变的细胞后果可能在不知不觉中随时间累积。
预防性基因治疗基于在心肌发生结构变化之前识别和纠正突变。
预防性心脏医学缺少什么
可用于预防高危个体心力衰竭的工具几十年来没有改变。遗传咨询、生活方式改变和密切心脏监测可以帮助管理风险，但它们都不能改变携带最终会损害心脏功能突变的患者的基础生物学。
即使是最好的药物也在绕过问题，而不是解决它。因此，许多患者遵循可预测的临床过程。
对基因型阳性、表型阴性患者的研究记录了在心肌病正式诊断之前数年就开始的亚临床功能障碍的逐渐发作。室壁增厚、舒张僵硬和整体纵向应变的细微减少是已经在进行的过程的标志。
但当它在临床上可见时，真正的预防生物学窗口通常已经关闭。基因治疗是第一个在该窗口内进行干预的可行机制。
遗传风险如何导致心力衰竭
在遗传性心肌病中，从突变到心力衰竭的路径很少是突然的。肌节基因中的致病变异会产生功能障碍或不足的结构蛋白。然后心肌细胞通过更加努力工作、激活应激通路和动用不适合持续过度使用的能量储备来代偿。
随着时间的推移，这种代偿可能导致定义心肌病的结构变化，包括：
- 肥厚
- 纤维化
- 放松受损
- 收缩功能降低
纵向影像学研究详细绘制了这一进展，显示在某些患者中，心肌力学的可测量变化在临床诊断前五年或更早就已出现。
每年不进行干预都会导致额外损伤累积；未经纠正的功能障碍随时间累积，创造了任何后续治疗都必须克服的负担。预防性基因治疗的案例基于一个原则：生物系统对保护的反应优于对修复的反应。
早期干预和在损伤发生前使用基因治疗的必要性
在肿瘤学中，治疗癌前病变产生的结果是治疗已建立的肿瘤无法比拟的。在传染病中，暴露前的疫苗接种优于暴露后的治疗。心脏基因治疗开始为遗传性心脏病建立相同的案例。
临床前研究在这方面一直保持一致。例如，在动物模型中，在结构重塑之前给予的基因治疗产生了比之后应用的相同干预显著更好的功能结果。
在更早阶段的心肌仍然保持其天然结构完整。心肌细胞受到压力但仍然存活，细胞外基质尚未被瘢痕取代，恢复所需的分子机制仍然存在且功能正常。
但那个生物学窗口不会无限期地保持开放。早期识别和早期干预具有重大意义。
在心脏付出代价前纠正突变
最上游的预防性应用涉及纠正携带致病变异但尚未发展出心脏功能障碍的患者的突变。碱基编辑等技术允许进行精确的改变，可以在不引入双链断裂的情况下进行单核苷酸DNA校正。
同时，碱基编辑已发展到在临床前模型中心肌细胞中校正已知心脏变异在技术上是可行的。
对于在25或30岁被发现携带MYBPC3截断变异的患者，通过腺相关病毒(AAV)递送的一次性碱基编辑干预理论上可以在第一次代偿反应发生之前消除突变的下游后果。
通过靶向基因递送逆转早期重塑
基因治疗可能仍然能够阻止和逆转结构变化。在纤维化替代功能性肌肉进展到不可恢复的阈值之前给予的AAV递送构建体，针对受损的钙处理和肌节蛋白功能障碍，可以在临床前模型中正常化收缩功能。
这与治疗已建立的心力衰竭有不同的临床目标。在早期重塑阶段，目标是恢复，因为正常功能的细胞基础设施仍然大部分存在。此时的基因治疗是在纠正轨迹，而不是从损伤中重建。
用cBIN1恢复结构组织
cBIN1是一种负责维持在心肌细胞收缩期间协调钙释放的T管网络的蛋白质。但T管紊乱是缺血性和非缺血性心力衰竭的早期特征，先于表征晚期疾病的功能下降。
当T管网络退化时，钙释放变得空间和时间上紊乱，收缩效率下降，心律失常风险增加。
使cBIN1特别相关于预防框架的是T管紊乱是可检测和进展的。它代表了在明显功能障碍发展之前的可识别干预点。
一次治疗的前景
为了使预防策略在临床上可行，它需要提供不依赖终身依从的持久保护。AAV介导的基因递送的生物学支持这种可能性，只需一天治疗。
由于成熟的心肌细胞很少分裂，通过AAV引入的治疗基因作为稳定的附加体存在于细胞核内，不会在细胞世代间被稀释。当患者群体无症状时，这种持久性的临床意义相当大。
例如，一位30岁、确诊有致病变异且心脏结构正常的患者尚未生病。要求该患者接受复杂、潜在风险的治疗需要强有力的证据证明益处将持续。长期表达数据提供了这一案例的开始。
到目前为止的证据显示
预防性心脏基因治疗的证据基础表明，早期干预产生更好的结果。在小鼠扩张型心肌病(DCM)模型中，在表型发作前给予的基因治疗使心腔尺寸正常化并防止纤维化，这是发作后治疗无法复制的。
在人类研究中，该领域主要仍处于安全建立阶段。大多数活跃的试验只招募已经有症状或晚期疾病的患者。从这些试验中出现的安全性概况正在建立基础，最终将支持在更早期和无症状人群中的试验。
挑战和特殊考虑
在预防背景下应用基因治疗引入了一套治疗用途所没有的要求。当患者健康时，可接受的风险阈值根本不同。安全性概况的每个组成部分都必须以大多数平台不可用的确定性水平来表征。
AAV给药后无法重新给药也是预防背景中的一个重大限制。如果初始干预是次治疗性的，目前没有用相同载体进行第二次尝试的简单途径。
在结构正常的心脏中递送效率提出了自己的挑战。衰竭心肌的某些生物特征无意中提高了AAV摄取。但这些特征在健康心脏中不存在，这意味着在无症状患者中实现心肌细胞的足够转导可能需要比当前临床方案更高的剂量或更靶向的递送策略。
当前地位和临床展望
预防性心脏基因治疗仍然是一个研究前沿，但它有可信的科学基础和活跃的研发管线。使其成为可能所需的工具正在并行推进，支持早期干预的临床前证据令人信服且一致。
近期轨迹是随着当前计划的安全数据成熟，向更早期的患者人群进行试验。长期目标是一个临床模型，其中年轻无症状患者的阳性基因筛查触发单次干预，该干预在心脏不得不为其进行代偿之前消除心力衰竭的遗传基础。
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