阿尔茨海默病是一种常见的痴呆症类型，表现为神经细胞进行性、永久性丧失，同时大脑内积累有毒蛋白（"垃圾"）。这种退化会导致记忆丧失、功能障碍和人格改变。
在一项新研究中，研究人员发现特定蛋白的年龄相关性减少可能导致该疾病中的脑功能丧失。"这项研究为解释老年人为何更易患阿尔茨海默病提供了新的坚实线索，这个科学谜题已存在数十年，"领导该研究的埃万德罗·费·方-斯塔维姆教授表示。
方-斯塔维姆是奥斯陆大学临床分子生物学系老年病学与神经科学教授，同时领导着由十个国家学生组成的方氏实验室，研究衰老及年龄相关疾病的分子机制。
我们大脑中都有"垃圾车"
我们的大脑持续产生废物。为保持大脑健康，这些废物必须定期清除。
"细胞内存在微小系统，不断寻找、打包并分解受损或不必要的蛋白质及其他细胞成分，"方-斯塔维姆解释道，"这些系统就是我们的'垃圾车'。"
这些蛋白质被分解为可再利用的氨基酸。科学术语中，此过程称为"自噬"。
自噬过程示意图，显示涉及ULK1蛋白的脑细胞自噬机制。插图：奥斯陆大学王赫凌博士
阿尔茨海默病中大脑"垃圾车"被破坏
在阿尔茨海默病中，这种清洁过程无法正常运作，蛋白质最终积累并损伤大脑，导致脑细胞间通信中断，引发认知功能障碍——即大脑不同功能区无法正常工作。
方-斯塔维姆团队对此进行了广泛研究，现已不仅确定了"垃圾车"引擎中故障的部件，还找到了修复方法。关键蛋白名为ULK1。
"ULK1参与启动和运行自噬机制——即清洁系统，确保细胞保持健康并拥有足够能量维持最佳状态，"方-斯塔维姆解释道，"他现在认为ULK1减少可能是衰老大脑更易患阿尔茨海默病的原因之一。"
大脑清洁系统随年龄衰退
该研究基于大量人类及实验室材料数据，包括阿尔茨海默病患者的脑脊液样本。
"我们的研究表明ULK1是大脑清洁与回收系统的核心控制器；与认知功能正常的个体相比，阿尔茨海默病患者的血液和脑脊液中ULK1水平降低，"老年医学系教授、共同第一作者安妮-布丽塔·纳普斯科格表示，"随着年龄增长ULK1水平下降，该系统效率可能降低，使阿尔茨海默病相关损伤逐渐累积。"
尽管现有少数药物可延缓阿尔茨海默病进展，但效果有限。"因此亟需开发新药物和疗法，"纳普斯科格强调。
ULK1关乎长期记忆且在阿尔茨海默病脑中减少
研究团队还检测了挪威认知健康的老年人脑脊液。数据显示，即使在无认知障碍人群中，ULK1水平在四年内持续下降。
"引人注目的是，阿尔茨海默病患者的ULK1水平显著低于认知正常对照组，且这种减少随疾病进展愈发明显，"方-斯塔维姆指出。研究人员还在受阿尔茨海默病影响的脑区发现ULK1减少，这些区域负责创建、存储和获取长期记忆等过程，同时也影响自控力和注意力。
开发药物的愿景
高龄是患阿尔茨海默病的最大风险因素，年龄越大越可能罹患痴呆症。未来几十年全球老年人口预计大幅增长，这令方-斯塔维姆深感忧虑。
"到2100年，每四名存活者中就有一人超过65岁。这引发国际关注，因为老龄化伴随严重的健康和社会经济挑战，包括阿尔茨海默病。"他指着插图说明："图中显示'到2100年，四分之一人口将超过65岁'，这是国际社会关注的问题，因为老龄化带来重大健康挑战。"
植物界分子或具抗阿尔茨海默病意义
方-斯塔维姆研究组积极寻找可缓解症状的天然分子。他们已鉴定出两种源自传统中药的分子，并发现百香果分子可能延缓疾病发展。
方-斯塔维姆正主导阿尔茨海默病二期临床试验，基于七年前的临床前发现——石榴中发现的天然化合物在减少与阿尔茨海默病相关的"脑内垃圾"方面展现潜力。"我们很兴奋能将实验室发现推进临床，"他表示，但强调在ULK1安全用于疾病测量和治疗靶点前仍需更多研究。
"尽管我们谨慎乐观地认为增强ULK1活性可能成为开发抗阿尔茨海默病新药的靶点，但需更多研究验证我们的发现，"他总结道。
国际期刊高度评价该研究
该论文已引起广泛关注，被顶级期刊《自然·老龄化》选为5月刊重点文章。另一顶级期刊《自然评论神经病学》还专门撰写社论评述其重要性。
"这反映了论文的科学价值，"方-斯塔维姆表示。他特别致谢同事和共同作者："我要与所有合著者分享荣誉，尤其是共同第一作者潘军平博士、王平杰博士、张建英博士、安妮-布丽塔·纳普斯科格教授和莱夫·奥托·瓦特内教授，以及共同通讯作者陈国兵。"
研究团队合影，左起：曹书琴、托马斯·施毛克-梅迪纳、王赫凌、张建英、潘军平、埃万德罗·费·方-斯塔维姆、亚历山大（萨沙）·阿尼西莫夫、贝亚特里斯·埃斯科瓦尔·东塞尔、约翰内斯·弗兰克、何海军、索菲·米伦茨和英格丽德·弗拉塔克。图片：奥斯陆大学比吉特·索豪格
参考文献
Pan, J. P., Wang, P. J., Zhang, J., ... & Fang, E. F. (2026). Reduced ULK1 links impaired autophagy and mitophagy to Alzheimer's disease pathology. Nature aging, 6(5), 1079–1102.
联系方式
- 埃万德罗·费·方-斯塔维姆
- 安妮-布丽塔·纳普斯科格
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