斯坦福研究人员开发了一种更安全、无辐射的方法来准备患者的干细胞移植，该方法使用一种精准靶向造血干细胞的抗体。这一突破可能为那些曾经因身体过于虚弱而无法接受移植的患者打开救命治疗的大门。
根据一期临床试验的结果，斯坦福医学院开发的一种新型抗体疗法显示，它可以在不需要有毒化疗或放疗的情况下为患者准备干细胞移植。
该研究聚焦于范可尼贫血症患者，这是一种罕见的遗传性疾病，使传统的干细胞移植变得极其危险。研究人员相信，同样的方法也可以用于其他需要移植的遗传性疾病患者。
"我们能够用一种新的创新方案治疗这些非常脆弱的患者，这使我们能够降低干细胞移植方案的毒性，"研究的共同资深作者、儿科助理教授阿格涅什卡·切科维茨(Agnieszka Czechowicz)医学博士、哲学博士说。"具体来说，我们能够消除辐射和称为白消安(busulfan)的基因毒性化疗的使用，取得了卓越的治疗效果。"
发表在《自然医学》(Nature Medicine)杂志上的这项试验，使用一种抗体与其他药物结合，成功地为三名范可尼贫血症儿童进行了移植。这三名患者目前已经随访了两年，状况良好。
"如果他们不能及时接受移植，范可尼贫血症患者的体内最终将无法产生血液，因此他们会死于出血或感染，"儿科干细胞移植教授、共同第一作者拉吉尼·阿加瓦尔(Rajni Agarwal)医学博士解释道。"我对这项试验感到如此兴奋的原因是，这是一种帮助这些非常脆弱患者的创新方法。"
抗体替代辐射和化疗
在干细胞移植前（用健康捐赠者的替代不健康的骨髓），医生必须消除患者自身的造血干细胞。通常，这涉及辐射或化疗。然而，在这项研究中，患者接受了靶向CD117的抗体，CD117是一种存在于造血干细胞上的蛋白质。
这种名为布里喹利单抗(briquilimab)的抗体安全地清除了这些细胞，而不产生传统预处理治疗的破坏性副作用。
这一新成功建立在斯坦福医学院数十年研究的基础上，旨在使干细胞移植更安全、更广泛可用。
切科维茨在2004年作为一名本科生开始研究造血干细胞，当时她与斯坦福干细胞生物学和再生医学研究所所长欧文·魏斯曼(Irving Weissman)医学博士合作。他们早期的研究表明，用抗体阻断CD117可以在不使用辐射或化疗的情况下消除小鼠体内的干细胞。与其他斯坦福科学家合作，他们后来确定了一种适用于人类临床使用的版本，导致了最近的这项试验。
解决供体匹配问题
该临床试验还解决了干细胞移植中的另一个主要障碍：完全匹配的供体短缺。在过去，多达40%的患者因为找不到兼容的供体而无法接受移植。
为了使手术更加灵活，研究人员在移植前修改了供体骨髓。他们富集了CD34+细胞（供体的造血干细胞），同时去除了称为α/β T细胞的免疫细胞，这些细胞可能导致一种危险的并发症，即移植物抗宿主病。这种方法由爱丽丝·贝尔蒂纳(Alice Bertaina)医学博士、哲学博士首创，允许从半匹配的供体（包括父母）进行安全移植。
"我们正在大规模扩展干细胞移植的供体范围，因此每位需要移植的患者都能获得移植，"阿加瓦尔说。
一名儿童的康复：莱德的故事
第一位接受治疗的患者是来自德克萨斯州塞金(Seguin, Texas)的11岁男孩莱德·贝克(Ryder Baker)。他于2022年初在斯坦福大学露西尔·帕卡德儿童医院(Lucile Packard Children's Hospital Stanford)接受了移植。
如今，莱德茁壮成长。"他以前非常疲惫，没有耐力。现在完全不一样了，"他的母亲安德烈娅·赖利(Andrea Reiley)说。她补充说，她儿子的范可尼贫血症"不再像以前那样拖慢他的速度了。"
现在精力充沛的莱德最近完成了五年级学业，参加体育活动，甚至获得了学校足球队颁发的"新星球员"(Up and Coming Player)奖。
更多患者的希望
研究人员希望莱德将成为众多受益儿童中的第一个。"骨髓或干细胞移植最常用于血液癌症，其中骨髓充满恶性细胞，患者没有其他选择，"切科维茨说。"但随着我们使这些移植变得更好、更安全，我们可以将它们扩展到更多患者，包括患有各种不同疾病的患者。"
了解范可尼贫血症
范可尼贫血症影响身体修复DNA损伤的能力，干扰红细胞、白细胞和血小板等重要血细胞的产生。患有此病的儿童常常经历疲劳、发育不良、频繁感染以及过度淤青或出血。
到12岁时，约80%的患者会出现进行性骨髓衰竭，如果不治疗可能是致命的。困境在于，虽然干细胞移植可以防止这种衰竭，但通常的准备性化疗或放疗可能会导致严重并发症甚至癌症。
"目前，几乎所有这些患者到40岁时都会患上继发性癌症，"切科维茨说。该团队希望他们新的基于抗体的方法将大幅降低这种风险。
早期患者的有希望结果
所有三名试验参与者都不到10岁，并且有不同的范可尼贫血症基因变体。每人在移植前12天接受一次静脉注射抗体，随后是标准的免疫抑制药物，但没有白消安或辐射。
捐赠的干细胞来自父母，并经过仔细处理以去除有害的免疫细胞。两周内，新的干细胞已经在患者的骨髓中扎根。没有人经历移植物排斥，在移植后一个月，捐赠者的细胞几乎完全取代了他们自己的细胞。
研究团队最初的目标只是1%的捐赠者细胞存在。两年后，所有三名儿童达到了近100%的捐赠者细胞嵌合状态。
"我们对它的效果之好感到惊讶，"切科维茨说。"我们乐观地认为我们会达到这个目标，但当你尝试新的方案时，你永远不知道会发生什么。"
移植后的生活
即使采用更安全的方案，移植仍然是要求很高的。莱德在医院住了一个多月，经历了暂时的疲惫、恶心和脱发。
"看到他经历这样的事情令人心碎——我宁愿自己经历也不愿我的孩子经历，"赖利说。"我为他感到心碎，但现在他不必再经历了。"
自康复以来，莱德长高了，体重增加了，不再经常生病。"以前他一生病就是大问题，现在我真的不必再为此担心了，"赖利说。
她还告诉儿子，他作为首批患者之一的经历将帮助他人。"我认为他也为此感到非常自豪，"她说。
斯坦福研究的下一步
阿加瓦尔说，在使用传统方法30多年后，她很高兴能为家庭提供这种新的、毒性较低的选择。"当我为家庭提供咨询时，他们的眼睛开始闪烁光芒，因为他们想到'好吧，我们可以避免辐射和化疗的毒性'，"她说。
斯坦福团队现在正在领导一项针对更多范可尼贫血症儿童的二期临床试验。他们还计划探索这种抗体方法是否可以帮助患有其他罕见骨髓衰竭疾病的患者，如戴蒙德-布莱克范贫血症。
虽然大多数癌症患者仍需要一些化疗或放疗来消除癌细胞，但研究人员也在研究这种抗体是否可以惠及无法耐受传统预处理的老年癌症患者。
"这一人群通常处于不利地位，"阿加瓦尔说。"它可能为我们提供一种以较低强度治疗他们的方式，使他们能够接受移植。"
该团队还在开发下一代基于抗体的治疗方法，以进一步完善和改善范可尼贫血症和类似疾病的治疗结果。
合作与支持
除了切科维茨、阿加瓦尔和贝尔蒂纳外，共同资深作者马修·波特(Matthew Porteus)医学博士、哲学博士，以及来自加州大学旧金山分校、凯撒医疗集团伯纳德·J·泰森医学院(Kaiser Permanente Bernard J. Tyson School of Medicine)、圣裘德儿童研究医院(St. Jude Children's Research Hospital)、纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)和Jasper Therapeutics公司的研究人员也为这项研究做出了贡献。
该研究获得了匿名捐赠者、加州再生医学研究所和范可尼癌症基金会的资助。Jasper Therapeutics公司提供了抗体布里喹利单抗，斯坦福临床试验计划支持了该研究的实施。
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