斯坦福大学医学院的研究人员开发了一种基于AI的方法，用于识别人类基因组中的复杂结构变异，揭示了影响精神疾病（如精神分裂症和双相情感障碍）的遗传因素。
这项研究利用了来自全球4000多个基因组的全基因组测序数据，突出了与大脑相关的基因和与人类进化相关的区域中的变异。这种先进的基因分析可以提高我们对遗传性精神疾病的理解，提供更精确的疾病机制和治疗途径。
人类基因组的复杂性
人类基因组由30亿个碱基对组成，其中腺嘌呤与胸腺嘧啶配对，胞嘧啶与鸟嘌呤配对。这些碱基对序列的变化不仅揭示了疾病的起源，还可以追溯我们的进化历史。这些变化从简单的涉及少数几个碱基对的交换到更复杂的改变，例如数千个碱基对的长段翻转或丢失。
全基因组测序是目前最先进的读取遗传代码的技术，对于检测简单变异非常有效。然而，它在处理更复杂的结构变化时显得力不从心。斯坦福大学医学院领导的一项新研究开发了一种基于AI的方法，可以在全基因组测序数据中识别这些复杂的结构变异。
将遗传变异与精神疾病联系起来
这项研究最近发表在《细胞》杂志上，创建了一个复杂的结构变异目录，使用了来自全球4000多个基因组的数据。这些变异经常发生在控制大脑的基因中，并且出现在与人类进化相关的基因组区域。研究人员还发现，一些复杂的结构变异影响了被诊断为精神分裂症或双相情感障碍的人的大脑中脑相关基因指令的解读方式。
“这项工作是了解精神疾病遗传和分子基础的重要一步，表明具有强烈遗传成分的大脑相关疾病和其他疾病应该进行复杂的结构变异分析，”该研究的高级作者、精神病学和行为科学及遗传学副教授Alexander Urban博士说，“任何全基因组序列都应该通过这个新算法运行；这将使我们能够在当前被忽略的数据中发现重要的答案。”
Urban和Wing Wong博士，Stephen R. Pierce家族高盛教授、科学与人类健康教授、统计学和生物医学数据科学教授，是共同高级作者。新算法经过训练，可以在数十个完整的基因组（称为泛基因组）上识别复杂的结构变异，准确率高达95%。右侧的染色体有一个复杂的结构变异——缺失了一段DNA（B，橙色）和一段DNA反向翻转（C，紫色），而左侧的染色体没有这些变异。图片来源：Emily Moskal/斯坦福医学
提高对精神疾病的理解
迄今为止，在人类基因组中发现的几乎所有变异都是简单的。但新算法的输出显示，每个基因组也有80到100个复杂的结构变异。“只寻找简单变异就像校对书稿时只查找改变单个字母的拼写错误，”Urban说，“你会忽略掉错乱、重复或顺序错误的单词，甚至可能错过半章内容。所有这些错误都应该在书稿送去印刷之前被发现。”
基因变异的AI驱动发现
自动化重建复杂结构变异算法（ARC-SV）捕捉各种DNA重排，准确率高达95%。该算法使用AI模型，经过数十个具有多样化祖先的完整人类基因组的训练。算法发现了超过8000个不同的复杂结构变异，长度在200到100,000个碱基对之间。许多变异位于调节大脑发育和功能的基因组区域。研究人员进一步研究了这些变异是否与精神疾病有关。
遗传分析与精神疾病诊断
能够轻松找到和研究复杂的结构变异有助于解释哪些基因组中的改变导致了可遗传的精神疾病。该研究考察了两种这样的疾病：精神分裂症和双相情感障碍。全基因组关联研究（GWAS）已经确定了许多与被诊断为精神疾病风险相关的基因组位置。但GWAS结果未能详细解释遗传风险，使其难以付诸实践。
“我们在识别精神疾病遗传成分方面取得了惊人的进展，但仍有一些重要的东西缺失，”Urban说，“GWAS结果告诉我们某种与疾病相关的DNA变化位于基因组的某个位置。但GWAS提供的信息有些模糊。就像知道某本书第118、237和304页有错误，但我们不知道是什么样的错误或涉及哪些词。”
遗传研究的精确性
Urban解释说，虽然GWAS结果可能会引导研究人员查看第118页的问题，但知道复杂结构变异的序列就像是在这一页的实际10词句子上用黄色荧光笔标出一个错乱的词和另一个重复的词。“就是这么精确，”他说。
对疾病理解和治疗的影响
研究人员测试了ARC-SV算法的输出。他们使用了来自100多个健康个体和被诊断为精神分裂症或双相情感障碍的个体的死后脑组织样本的全基因组序列和基因表达测量，研究复杂结构变异的作用。这些变异往往位于或覆盖与精神分裂症或双相情感障碍发病风险相关的GWAS位置附近。复杂的结构变异还影响了附近基因的表达——改变了DNA中指令的解读方式——这表明这些变异可能是导致疾病的因素。
“识别和研究复杂的结构变异将使我们更好地理解DNA如何变异，并提供分子线索，帮助绘制导致疾病的生物学功能轨迹和疾病治疗路径，”该研究的第一作者、精神病学和行为科学讲师Bo Zhou博士说。
参考文献：“Detection and analysis of complex structural variation in human genomes across populations and in brains of donors with psychiatric disorders” by Bo Zhou, Joseph G. Arthur, Hanmin Guo, Taeyoung Kim, Yiling Huang, Reenal Pattni, Tao Wang, Soumya Kundu, Jay X.J. Luo, HoJoon Lee, Daniel C. Nachun, Carolin Purmann, Emma M. Monte, Annika K. Weimer, Ping-Ping Qu, Minyi Shi, Lixia Jiang, Xinqiong Yang, John F. Fullard, Jaroslav Bendl, Kiran Girdhar, Minsu Kim, Xi Chen, William J. Greenleaf, Laramie Duncan, Hanlee P. Ji, Xiang Zhu, Giltae Song, Stephen B. Montgomery, Dean Palejev, Heinrich zu Dohna, Panos Roussos, Anshul Kundaje, Joachim F. Hallmayer, Michael P. Snyder, Wing H. Wong and Alexander E. Urban, 30 September 2024, Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2024.09.014
10X Genomics的计算生物学家Joseph G. Arthur博士和精神病学博士后学者Hanmin Guo博士也是第一作者。釜山国立大学、西奈山伊坎医学院、宾夕法尼亚州立大学、保加利亚科学院、贝鲁特美国大学和詹姆斯·J·彼得斯退伍军人医疗中心的研究人员也参与了这项研究。
这项工作得到了美国国立卫生研究院（资助编号K01MH129758、T32-GM096982、P50HG00773506、U01MH116529、R01HG010359、R01AG050986、R01MH109677、U01MH116442、R01MH110921、R01MH125246、R01AG067025、R01MH125244 R01AG066490、U01HG01096、R01HG006137和UL1TR002014）、美国国家科学基金会（资助编号DGE-114747和DMS1952386）、韩国国家研究基金会、退伍军人事务部优绩奖、斯坦福斯坦因奖学金和宾夕法尼亚州立大学种子基金的支持。
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