我们能否逆转衰老过程？这就是Shift Bioscience的目标，通过基因发现、人工智能（AI）驱动的模拟和细胞重编程来实现这一目标。这家位于剑桥的公司刚刚在上周筹集了1600万美元的种子资金。此次融资由BGF领投，Kindred Capital和Jonathan Milner参与，将加速Shift作为AI平台的发展，该平台可以预测能够安全地使人类细胞年轻化的基因干预措施。
该公司的方法利用生成式AI和生物老化时钟来模拟潜在干预措施的结果，从而更高效地识别有前景的基因候选者。这项技术旨在通过重编程细胞而不诱导风险较高的多能状态来应对与年龄相关的疾病，使Shift Bioscience处于细胞重编程领域的前沿。
Shift Bioscience的首席执行官（CEO）Daniel Ives指出，额外的资金不仅将推进其对多种人类细胞类型和动物模型的研究，还将使其更接近于针对与年龄相关疾病的治疗药物的临床试验。因此，让我们看看Shift Bioscience如何帮助我们变年轻——或者至少延缓衰老。
逆转表观遗传时钟：Shift Bioscience方法背后的科学
Shift Bioscience使命的核心是表观遗传时钟的概念，这是一种与人体组织的生理年龄密切相关的生物标志物。由Steve Horvath开发的这种时钟测量与年龄相关的DNA甲基化变化，提供了一个精确的生物老化指标。Ives解释说：“表观遗传老化时钟是我们衡量是否成功或未能干预生理老化过程的最有力工具。” 通过使用这一工具，该公司旨在逆转生物钟，从细胞层面减缓甚至逆转衰老过程。
Shift Bioscience与众不同之处在于其使用单细胞老化时钟，这是一种与表观遗传时钟相关的基因特征，可以在单个细胞中进行测量。这使得他们能够在更短的时间内进行更多实验，而传统方法需要大量细胞，这是不可能实现的。“表观遗传时钟测量需要大量的细胞。创建这个基因特征需要巨大的时间和资本投入，构建一个定制的数据集，或许正因为如此，还没有其他研究小组报告过等效的技术，”Ives说道。
他们的方法的另一个关键组成部分是整合细胞模拟，利用生成式AI。通过在虚拟细胞中模拟真实实验，Shift Bioscience可以快速测试干预措施并预测结果。“在现实世界中可能需要几个世纪才能完成的实验活动，可以在不到一年的时间内通过细胞模拟完成，”Ives指出。这些模拟使Shift能够比传统实验室工作更快地探索组合基因干预措施。
作为这一加速发现过程的一部分，Shift Bioscience已经确定了六种基因干预措施，这些措施可以逆转表观遗传时钟而不诱导风险较高的多能状态，这是当前使用山中因子的细胞重编程方法的主要限制。
山中因子是由Dr. Shinya Yamanaka在2006年发现的一组四个特定基因（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc）。这些基因可以将成体细胞重新编程回多能状态，这意味着它们可以将细胞重置为类似于胚胎干细胞的状态。然而，虽然山中因子可以有效使细胞年轻化，但它们也存在风险，如可能导致肿瘤形成，因为它们将细胞重新编程为多能状态。
正是在这里，Shift Bioscience在其他细胞重编程方法中脱颖而出，避免了这种潜在的危险多能状态。尽管Shift Bioscience仍处于早期阶段，但它在这个新兴领域确实有很多值得期待的地方。“我们属于高风险但高回报的细胞重编程领域，目前这一领域吸引了超过50%的抗衰老投资总额。借用科学传播者Andrew Steele的话，细胞重编程‘感觉像是从未来通过虫洞掉下来的技术’，”Ives反思道。
细胞重编程在抗衰老研究中的更广泛背景
细胞重编程已成为抗衰老研究中最令人兴奋的领域之一。这一技术的核心是将成熟细胞逆转为多能状态，以重置其生物年龄。这一过程由Dr. Shinya Yamanaka开创，他因发现山中因子而获得诺贝尔奖。然而，正如Ives指出的那样，山中因子的方法存在显著挑战，因为重新编程的细胞可能会由于不受控制的生长而形成肿瘤。此外，诱导多能干细胞（iPSCs）在人类中的实际应用仍处于早期阶段。
其他几家公司和研究人员也在以不同的方式应对这些挑战。例如，Altos Labs在山中本人担任科学顾问的情况下，正在探索如何通过微调重编程过程来使组织和器官年轻化，而不诱导多能性。这意味着将细胞重置为更年轻、更健康的状态，同时保持其特化功能。与其将细胞完全重编程为iPSCs，Altos Labs的方法侧重于部分重编程——一种可控的过程，可以重置生物钟而不使细胞失稳。尽管细胞重编程为年轻化衰老细胞提供了有希望的途径，但其他方法以不同的方式靶向衰老。Senolytic药物和基于CRISPR的基因编辑是两种旨在消除受损或衰老细胞或修复导致衰老的底层基因损伤的策略。
衰老的一个主要贡献因素是衰老细胞的积累，这些细胞通常被称为“僵尸细胞”。这些细胞已经停止分裂，但仍保持代谢活性，分泌促炎因子，损害周围组织并导致与年龄相关的疾病。Senolytic药物旨在选择性地消除这些衰老细胞，有效地清除加速组织退化的有害细胞。
例如，Unity Biotechnology的领先候选药物UBX1325靶向蛋白Bcl-xL，该蛋白对于衰老细胞的生存至关重要，但对健康细胞并不重要。通过抑制这种蛋白，UBX1325可以有效地清除衰老细胞而不损害周围组织。在针对糖尿病黄斑水肿的二期临床试验中，这种疾病虽然不典型地归类为与年龄相关的疾病，但与这些条件一样，存在衰老细胞的普遍性，接受单次注射UBX1325的患者在18周内视力显著改善。
抗衰老研究的另一条有希望的途径是基于CRISPR的基因编辑，它可以精确改变DNA，可能纠正导致衰老和与年龄相关疾病的基因突变。研究人员正在探索通过CRISPR靶向调节端粒维持的基因的方法，但这一领域仍处于早期阶段。端粒保护染色体的末端，其缩短与衰老密切相关。
CRISPR-Cas9还被用于通过修改与衰老相关的基因（如p16INK4a）来靶向和消除衰老细胞。通过这样做，CRISPR有可能去除这些细胞或使它们年轻化。尽管这一研究仍在新兴阶段，但越来越多的证据表明，选择性清除或重编程衰老细胞可能为与年龄相关的疾病提供治疗益处。
Shift Bioscience对与年龄相关疾病的意义
对于这家英国生物技术公司而言，可能性领域目前非常广阔。“在绘制可转化性图景并在此基础上选择与年龄相关疾病之前，我们还将评估我们的基因干预措施与与年龄相关疾病的遗传联系。我们使用的许多细胞类型与治疗应用的关联性更强，因此我们愿意跟随数据，”Ives表示。
但有一点是肯定的，Shift Bioscience的平台在治疗应用方面具有巨大潜力，特别是在治疗与年龄相关疾病方面。通过在细胞层面靶向衰老过程，他们的基因干预措施有可能解决一系列条件，包括听力损失、心血管疾病和骨关节炎。这些只是由细胞衰老引起的疾病的几个例子，Shift Bioscience的技术旨在通过安全地使细胞年轻化来对抗这些疾病。
决定细胞重编程领域整体命运的关键成功尚未到来。“最大的挑战是证明首个针对衰老生物学的药物的临床和商业成功。这可以通过更强大的干预措施实现，也可以通过更好的患者分层实现。例如，研究表明不同的人有不同的‘年龄型’，因此干预措施可能需要一定程度的个性化。”虽然公司无意急于求成，但Ives准备看到这一首次成功将在较早而不是较晚发生。“外部有兴趣访问我们筛选单分子及其组合以逆转细胞年龄的能力。如果一种或多种临床阶段的分子能够用于在更短的时间内创造同类首创新疗法，那将是非常棒的。”
凭借1600万美元的种子资金，Shift Bioscience计划加速其AI平台的发展，使其能够发现更安全的年轻化基因，并将其疗法更接近临床试验。短期目标包括将实验范围从人类成纤维细胞扩展到其他人类细胞类型，并在动物模型中测试其干预措施。这些步骤对于展示其干预措施的真实世界治疗潜力至关重要。公司还专注于绘制这些与年龄相关疾病的可转化性图谱，以确定药物开发的安全和最有前景的路径。
展望Shift Bioscience的下一步，Ives表示，“我的长期目标是在这一轮融资中证明这种方法可以显著影响多个与人类年龄相关疾病的小鼠模型，为我们进入临床前治疗开发奠定基础。”
Shift Bioscience当前的干预措施是基于基因的，因此治疗应用受到基因递送的限制。这就是为什么Ives告诉Labiotech他对Entos Pharmaceuticals最近发布的数据感到兴奋的原因，这些数据显示在灵长类动物中实现了广泛的基因递送，五个器官（包括心脏）接收到的基因比肝脏还要多。
在逆转衰老的竞赛中，Shift Bioscience值得关注，我们将密切关注其进展。
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