科学家在阿尔茨海默病发病机制研究中取得突破性进展，一款上市数十年的药物或将成为阻止该疾病发展的关键。阿尔茨海默病以大脑内毒性蛋白异常积聚为特征，西北大学研究团队首次精确定位了这些蛋白的积聚时机与位置，并证实市售药物可有效预防这种危险堆积。
通过分析动物模型、人类神经元及高危患者脑组织，研究团队发现毒性蛋白β-淀粉样蛋白42（amyloid-beta 42）会积聚在储存神经递质的微小囊泡——突触囊泡内部。当研究人员将主要商品名为Keppra的廉价抗癫痫药左乙拉西坦（levetiracetam）应用于动物和人类神经元时，该药物成功阻止了β-淀粉样蛋白42的形成。
"目前市售的阿尔茨海默病药物多用于清除已存在的淀粉样斑块，而我们发现的机制能直接阻断β-淀粉样蛋白42肽段及斑块的生成。"西北大学芬伯格医学院行为神经病学副教授、研究作者杰弗里·萨瓦斯（Jeffrey Savas）表示，"这项新成果不仅揭示了全新生物学机制，更为新药靶点开发打开了大门。"
阿尔茨海默病是最常见的痴呆症类型，表现为记忆、思维和学习能力衰退。目前近700万美国人患有此病，但研究人员认为未确诊症状人群数量更为庞大。45岁以上人群中，每5名女性就有1人、每10名男性就有1人将在一生中罹患此病。
研究关键突破在于发现淀粉样前体蛋白（APP）——该蛋白在突触形成和大脑发育中起核心作用。异常APP处理会触发大脑产生β-淀粉样肽段，进而导致阿尔茨海默病。但左乙拉西坦能使APP绕开产生β-淀粉样蛋白42的有害通路。
"30至50岁时，大脑通常能引导蛋白远离有害通路，"萨瓦斯解释道，"但随年龄增长，这种保护能力逐渐减弱。在阿尔茨海默病患者脑中，过多神经元偏离正常路径，导致β-淀粉样蛋白42产生，随后引发tau蛋白缠结、细胞死亡、痴呆及神经炎症——此时为时已晚。"
萨瓦斯团队通过人类临床试验分析发现，服用左乙拉西坦的阿尔茨海默病患者从确诊痴呆到死亡的时间显著延缓。"尽管改善幅度较小（约数年），但该分析证实左乙拉西坦能有效延缓阿尔茨海默病病理进程。"萨瓦斯补充道。他强调，为预防症状出现，高危人群需在现有检测能发现β-淀粉样蛋白42轻度升高前20年就启动左乙拉西坦用药方案，"若已发展为痴呆则为时过晚，因大脑已发生不可逆损伤和大量细胞死亡。"
鉴于该疗法属预防性而非治愈性，研究团队下一步将聚焦唐氏综合征等遗传性阿尔茨海默病高危人群。萨瓦斯指出，95%以上的唐氏综合征患者会在40岁前早发阿尔茨海默病。研究20至30岁死亡的唐氏综合征患者脑组织时，他发现其大脑呈现阿尔茨海默病"矛盾期"特征——在突触丢失和痴呆发生前，突触前蛋白会率先异常积聚。"若从青少年时期开始给这些患者使用左乙拉西坦，可能产生预防性治疗效益。"
尽管成果显著，萨瓦斯强调左乙拉西坦"并非完美"，主要缺陷是药物在体内代谢过快。为此，他与团队正开发药效更持久的改良版本，以增强其阻断有害斑块形成的能力。
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