图形摘要。来源：《Cell Reports Medicine》(2026)。DOI: 10.1016/j.xcrm.2026.102789
一项新的I期临床试验证明了一种潜在疗法对耐药性癌症（尤其是肾癌）的概念验证。在这项发表在《Cell Reports Medicine》上的新研究中，研究人员在不同类型癌症患者中测试了一种新型免疫疗法。
在晚期透明细胞肾细胞癌（最常见且具侵袭性的肾癌形式）患者亚组中，该药物成功缩小了癌症——在一名患者中完全清除了癌症。
"我们研究了一个非常难以治疗的人群，"医学（医学肿瘤学）、病理学和泌尿学助理教授、路易斯·古德曼和阿尔弗雷德·吉尔曼耶鲁学者、该研究的主要作者David Braun医学博士说，"这种药物具有临床活性并产生了一些反应，这确实令人鼓舞。"
什么是免疫疗法？
癌细胞善于逃避人体的免疫系统。但新兴疗法利用我们自然防御的力量来对抗肿瘤。想象一辆满载免疫细胞的汽车驶向癌症。
有几种方法可以帮助这些细胞尽快、准确地到达入侵者：你可以添加方向盘、踩油门或松开刹车。
Braun说，新的免疫疗法——帮助免疫系统更有效地对抗癌症的治疗方法——各自属于这三类中的一类。免疫检查点抑制剂和其他新的免疫疗法，如本研究中的疗法，属于最后一类。
当你生病时，你的身体会增强免疫系统反应以对抗病原体。"但你不想让免疫系统始终处于这种'增强'状态，因为那样你会有过度活跃免疫系统的所有负面影响——比如炎症或自身免疫，"耶鲁癌症中心成员Braun解释道。
"所以，你最终希望你的免疫系统回到'静息'状态。"
因此，我们的身体也含有调节免疫反应的天然"刹车"。但癌症可以通过劫持这些刹车来逃避我们的免疫系统，使它们保持按下状态，这样免疫细胞就无法成功攻击肿瘤。一些免疫疗法，例如这里研究的疗法，通过帮助释放刹车来治疗癌症。
早期的免疫检查点抑制剂已经改变了医生治疗癌症的方式，帮助以前无法治愈的病例活得更长。但尽管这些疗法现在是几种癌症的标准疗法，它们仍然对许多患者无效。
"对于当前的'标准'免疫检查点抑制剂，我认为我们正处于一个转折点，"Braun解释道。
"晚期肾癌曾经是一种普遍致命的疾病，所以这些药物帮助人们普遍活得更长，甚至可能治愈少数人，这一点真的很重要。但这种热情必须与2026年的现实相平衡，即转移性肾癌的绝大多数人仍将死于这种疾病。"
Braun说，需要对这种疾病进行科学研究和临床研究，以帮助研究人员开发这些疗法的新版本和改进版本。他主要治疗肾癌，并领导一个研究免疫疗法的实验室。
HPK1抑制剂成功治疗肾癌
造血祖细胞激酶1（HPK1）是免疫系统的一个"刹车"，它存在于包括T细胞在内的几种免疫细胞中。动物模型研究表明，在免疫细胞中去除或"敲除"HPK1有助于动物产生更强的抗癌免疫反应。
"但实际上用药物抑制HPK1真的很难，因为，一，它不在细胞表面，你无法用抗体结合并阻断它；二，该分子在结构上与其他重要蛋白质非常相似，因此开发只阻断HPK1而不阻断其他相似分子的药物一直具有挑战性，"Braun说，"最终，它很难成为靶点。"
在他们的新研究中，Braun和研究团队测试了一种设计用于进入免疫细胞并使HPK1失活的新药。他们在2021年至2024年间招募了100多名患有各种癌症类型的患者，其中许多人经过多次先前治疗后癌症仍在进展。这是科学家首次在人类身上测试这种HPK1抑制剂。
"进入研究时，还不知道哪种类型的癌症会有反应，或者是否会有任何反应，"Braun说。
I期临床试验的主要目标之一是评估新药的安全性并确定可耐受的剂量。研究人员从低剂量开始给参与者用药，并逐渐增加剂量，直到出现副作用，从而确定仍然安全的最高剂量。
"I期研究的主要目标是我们试图确定是否存在安全剂量，"Braun说，"除此之外，证明一些临床活性是一个令人鼓舞的步骤。"
在研究的癌症类型中，临床活性特别出现在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者中。
在22名患有这种癌症的参与者中，所有这些参与者此前都接受过肾癌的标准治疗并且癌症已经进展，该药物完全清除了其中一名个体的疾病，并缩小了其他两名患者的肿瘤大小。在另外三名参与者中，癌症在数月内保持稳定，其中一名个体甚至长达25个月。
"而且这些都是经过大量预处理的患者，"Braun说，"他们都接受了多种不同的治疗方法，在某些情况下是三种、四种或五种不同类型的治疗，并且每种治疗方法后癌症都出现了进展。"
他们还评估了药物是否确实到达了T细胞内部的HPK1。使用患者的血液样本，他们开发了一种测试，测量HPK1抑制的生物指标。该方法证实药物成功抑制了其靶点。
此外，研究小组在开始治疗前和治疗后对参与者的肿瘤进行了活检。样本显示，治疗后肿瘤中某些免疫细胞群体增加了。"这种药物在生物和分子水平上都做着我们认为它应该做的事情，"Braun说。
研究团队不确定为什么该药物在透明细胞肾癌中表现最活跃。"我们无法分辨出为什么肾癌特别容易受到这种药物影响的具体原因，"Braun说，"这仍然是一个悬而未决的问题，需要更多研究来了解这种方法是否可能对其他癌症类型有帮助。"
医生们历来认为许多晚期癌症，或已扩散到身体其他部位的癌症，是无法治愈的。免疫疗法表明，有朝一日医生可能能够治愈以前无法治愈的癌症。
"但从概念验证到使这成为常见结果，我们还有很长的路要走，"Braun说。
"通过实验室和临床研究，我们希望逐步攻克这一难题。一点一点地，作为整个领域，我们将越来越接近能够控制癌症甚至治愈更多人的免疫疗法。"
出版详情
David A. Braun等人，HPK1抑制剂NDI-101150作为单药治疗及与派姆单抗联合治疗晚期实体瘤患者的疗效：1/2期试验结果，《Cell Reports Medicine》(2026)。DOI: 10.1016/j.xcrm.2026.102789。
期刊信息：《Cell Reports Medicine》
临床类别
肿瘤学、泌尿学
提供方
耶鲁大学
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