一项发表在《Cell Stem Cell》杂志上的新研究表明，血液干细胞中的某些基因变化可能提供对晚发性阿尔茨海默病的保护作用。
来自贝勒医学院（Baylor College of Medicine）的研究人员发现，携带TET2基因突变（而非DNMT3A突变）的血液干细胞的小鼠和人类患阿尔茨海默病的可能性更低。这些发现指出了潜在的保护机制，并可能为延缓或预防这种严重神经系统疾病的发病和进展提供创新方法。
“我们的实验室长期以来一直在研究血液干细胞，也称为造血干细胞，”论文第一作者凯瑟琳·金（Katherine King）博士说，她是贝勒医学院儿科——传染病教授，也是细胞与基因治疗中心和丹·L·邓肯综合癌症中心的成员。她同时也是德克萨斯儿童医院的一员。
造血干细胞存在于骨髓中，产生身体维持生命和健康所需的各种血细胞——红细胞、免疫细胞和血小板。随着年龄增长，血液干细胞可能会发生突变，大约20%的70岁人群会出现这种情况。大多数情况下，这些突变不会引起问题，但有时，某个突变会导致细胞比其他细胞分裂更多，从而形成一个克隆。
这个过程被称为克隆性造血，并与心血管疾病、中风、白血病等血液癌症以及慢性阻塞性肺病等疾病的高风险相关。
克隆性造血与阿尔茨海默病的联系
然而，关于克隆性造血与阿尔茨海默病之间的联系仍有许多问题未解。
“在这项研究中，我们调查了克隆性造血中最常见的两个突变基因TET2和DNMT3A对阿尔茨海默病的影响，”论文第一作者凯蒂·A·马塔塔尔（Katie A. Matatall）博士说道。“我们还选择研究这些突变，因为它们与炎症有关，而炎症在阿尔茨海默病中已知是增加的。”
研究人员利用存储在英国生物样本库（UK Biobank）中的人类数据评估了克隆性造血对阿尔茨海默病患病率的影响。他们还在阿尔茨海默病小鼠模型中评估了Tet2和Dnmt3a基因突变的作用。
研究团队发现，这两种突变的行为并不相同。在人类中，携带TET2突变的克隆性造血与晚发性阿尔茨海默病风险降低47%相关，而其他克隆性造血突变则没有提供保护。在小鼠模型中，移植Tet2突变的骨髓减少了认知衰退和β-淀粉样蛋白斑块的形成，而Dnmt3a突变细胞则没有观察到这种效果。
TET2突变的作用机制
“此外，我们发现这种保护作用似乎是由血液中循环的TET2-克隆干细胞介导的，”马塔塔尔说。“来自这些克隆的免疫细胞能够迁移到大脑中，并比没有TET2突变的细胞更有效地清除β-淀粉样蛋白沉积，这是阿尔茨海默病的一个标志。我们认为，正是增加的向大脑迁移能力和增强的清除阿尔茨海默病相关损害的能力共同驱动了更好的结果。”
“到目前为止，克隆性造血主要与促进疾病进展相关。这是第一次发现血液干细胞中的这两种突变以不同的方式影响疾病，”金说。“研究结果表明，某些克隆性造血促进疾病，而其他如TET2的突变可能提供保护。我们需要以突变特异性的方式看待克隆性造血，并评估其风险和益处。”
这些发现为理解克隆性造血在阿尔茨海默病中的作用建立了新的实验平台，并可能为减轻中枢神经系统退行性疾病风险的未来方法提供信息。
参考文献：“TET2-mutant myeloid cells mitigate Alzheimer’s disease progression via CNS infiltration and enhanced phagocytosis in mice” by Katie A. Matatall, Trisha K. Wathan, Minh Nguyen, Hu Chen, Alexandra McDonald, Guantong Qi, Julia A. Belk, Marcus A. Florez, Duy T. Le, Temitope Olarinde, Caitlyn Vlasschaert, Marco M. Buttigieg, Chih-wei Fan, Saul Carcamo, Ruoqiong Cao, Daniel E. Kennedy, Arushana A. Maknojia, Apoorva Thatavarty, Josaura V. Fernandez Sanchez, Hind Bouzid and Katherine Y. King, 2 July 2025, Cell Stem Cell。
DOI: 10.1016/j.stem.2025.06.006
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