摘要
背景 严重精神障碍与代谢功能障碍风险增加相关。识别高风险亚组有助于制定更有效的早期干预措施。本研究旨在比较三种常见情绪障碍的病理生理亚型（"高觉醒-焦虑抑郁"、"昼夜节律-双相谱系"和"神经发育-精神病"）的代谢特征。
方法 从2004年至2024年间，从早期心理健康干预服务中招募751名年轻人（年龄16-25岁；平均年龄19.67±2.69岁），并将其分配到两个情绪障碍亚组（高觉醒-焦虑抑郁亚组（n=656）和昼夜节律-双相谱系亚组（n=95））。我们对代谢和免疫风险因素进行了横断面评估和组间比较。免疫代谢标志物包括体重指数（BMI）、空腹血糖（FG）、空腹胰岛素、胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA2-IR）、C反应蛋白和血脂。
结果 与高觉醒-焦虑抑郁亚组相比，昼夜节律-双相谱系亚组的空腹血糖（F=5.75，p=0.04）、HOMA2-IR（F=4.86，p=0.03）和甘油三酯（F=4.98，p=0.03）显著升高。由于较大的高觉醒-焦虑抑郁亚组是最常见的类型，而体重增加也是昼夜节律-双相亚组的特征，我们随后根据低BMI与高BMI（<25 kg/m² vs ≥25 kg/m²）对高觉醒-焦虑亚型个体进行区分。"昼夜节律-双相"组的空腹血糖、空腹胰岛素和HOMA2-IR高于低BMI的高觉醒-焦虑抑郁组。
结论 昼夜节律紊乱可能是导致情绪障碍青年代谢功能障碍增加的驱动因素，而BMI升高也是一个关键决定因素。本文讨论了对评估和早期干预的启示。
青少年、初级卫生保健、精神病学、儿童与青少年精神病学、公共卫生
引言
代谢综合征和早发性心血管疾病（pCVD）在主要情绪障碍患者中高度流行，特别是在双相障碍和非典型情绪障碍患者中，且过去十年这些比率未见改善。目前尚不清楚这些问题是否同时发生并由相似机制驱动，或者它们是否存在因果关系；因此，需要从功能障碍早期阶段开始进行详细监测。情绪障碍、心血管风险和代谢健康不良之间的关联在儿童和青少年群体中已经存在，表明身体健康的合并症需要早期干预。此外，由于情绪障碍青年接受心代谢监测的可能性显著低于精神病患者，即使他们正在服用精神药物，其代谢功能障碍的发生率可能被低估。识别身体健康的早期标志物，特别是对具有高风险的疾病亚型，将有助于检测、早期干预和预防严重健康并发症。
当前针对早期干预服务的心代谢指南强调监测"下游"代谢功能障碍标志物，如体重指数（BMI）、臀/腰围和空腹血糖，而非早期标志物如胰岛素抵抗。然而，在住院环境中患有更严重精神疾病的年轻人，与门诊护理相比，其胰岛素抵抗（通过胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA2-IR）测量，这是一种基于空腹胰岛素（FI）和血糖（FG）的胰岛素-血糖稳态测量方法）显著升高，尽管他们的BMI和空腹血糖并未升高。HOMA2-IR的变异中仅有22%可由BMI解释。因此，尽管当前指南强调监测BMI和空腹血糖，但这些指标可能仅在疾病后期代谢功能障碍持续较长时间后才会升高。增加对敏感的早期代谢功能障碍标志物（如HOMA2-IR）的监测可极大改善情绪障碍青年身体健康的早期检测和预防。
另一个问题是，与合并健康问题风险升高的疾病亚型（如双相障碍和非典型情绪障碍）可能要到成年期才能被识别。主要情绪障碍的早期阶段在青少年群体中不易区分，识别更严重的疾病轨迹通常要到疾病后期才可靠。年轻人还经历规范性的发育变化，如睡眠、情绪和功能的变化，这可能会进一步复杂化他们的临床表现。
因此，我们先前概述了一个针对主要情绪或精神障碍的跨诊断框架，该框架包括基于通常观察到的疾病轨迹和提出的病理生理机制的三个早发性主要情绪障碍的发展途径。"高觉醒-焦虑抑郁"亚型是最常见的途径，其特征是儿童和青少年焦虑，随后在青少年早期和中期发展出抑郁症状。另一个是"神经发育-精神病"亚组，与儿童和青少年期的行为和注意力障碍相关，后来表现为精神病特征和认知障碍。第三个"昼夜节律-双相"亚组已被我们团队详细回顾，涉及以显著类似躁狂或非典型特征为特征的情绪障碍。这一"昼夜节律-双相"亚组涉及能量或活动的显著变化，可能由睡眠-觉醒周期和昼夜节律的基础扰动引起。我们先前报告称三个疾病组之间的BMI无显著差异。然而，鉴于HOMA2-IR似乎是代谢功能障碍更敏感的标志物，它也可能更好地检测疾病组之间的早期差异，并识别最需要早期监测和预防策略的人群。
综上所述，本研究的目标是比较三种主要情绪障碍病理生理途径之间的代谢风险因素。我们包括了常见的代谢健康指标，如BMI和空腹血糖，以及其他代谢血液标志物，特别是HOMA2-IR，以探索该指标是否是新兴身体健康合并症更敏感的指标。双相障碍和非典型情绪障碍成人中代谢综合征和pCVD的发生率更高。此外，昼夜节律紊乱（例如轮班工作者）与代谢功能障碍相关。因此，我们假设属于昼夜节律-双相谱系疾病组的个体与其它疾病组相比，代谢风险因素升高，特别是HOMA2-IR升高。
方法
本研究获得了悉尼地方卫生区人类研究伦理委员会（2020/ETH01272）的伦理批准。已获得所有参与者的知情同意。神经生物学青年随访研究的一部分参与者还同意分享其历史血液数据，这些数据来自悉尼大学人类研究伦理委员会（2012/1631）先前批准的研究。本文件根据流行病学观察性研究报告加强指南（见在线补充材料）进行报告。
研究设计
这项横断面研究探讨了属于昼夜节律-双相谱系疾病组的年轻人与高觉醒-焦虑抑郁组和神经发育-精神病组相比，是否具有更差的免疫代谢指标。我们还探索了HOMA2-IR在多大程度上可被视为代谢功能障碍更敏感的早期标志物。
研究地点和参与者
研究参与者来自向与大脑与思维中心相关的一个青年心理健康诊所就诊的更大队列；headspace Camperdown（早期干预服务）；Mind Plasticity（多学科私人诊所）和圣文森特私人医院（住院诊所）。这些诊所吸引患有阈下和阈上焦虑、情绪或精神障碍的年轻人。该队列包括向这些服务之一寻求心理健康护理并在2004年1月至2024年1月期间接受血液评估的年轻人。如果满足以下条件，则将个体纳入当前研究：（a）他们在接受血液检测以评估代谢和免疫标志物后6个月内接受了临床评估（并被分配到病理生理组）；（b）在血液检测时年龄低于25岁。
病理生理疾病组
参与者根据临床表现被分配到三个疾病组之一：高觉醒-焦虑抑郁、昼夜节律-双相谱系或神经发育-精神病。参与者的分配由经过特定培训并熟悉先前出版物中描述的病理生理机制模型的训练有素的临床研究工作人员进行。分配基于来自各种数据源（包括临床医生笔记、结构化临床访谈和自我报告数据）的个体整个临床历史的描述，同时考虑规范性发育变化。任何具有显著类似躁狂症状（躁狂、轻躁狂或短暂轻躁狂现象）或显著非典型特征（符合现有诊断标准；例如，活动减少、能量低或睡眠无法恢复的疲劳、食欲增加或体重增加）的病例被分配到"昼夜节律-双相谱系"亚型。具有原发性精神障碍或显著持续发育困难（如自闭症谱系障碍、特定学习障碍或低智商）的病例被分配到"神经发育精神病"亚型。鉴于情绪障碍人群中类似躁狂和类似精神病症状的患病率较低，高觉醒-焦虑抑郁组是默认选项，适用于那些具有常见焦虑和抑郁症状但不明确具有其他两个亚型定义特征的人。
代谢、免疫和其他激素指标
血液样本在病理实验室空腹状态下采集。本研究中的所有参与者均提供了血浆FG和空腹胰岛素（FI）。神经生物学青年随访研究的一部分参与者还提供了胆固醇、甘油三酯和系统性炎症（C反应蛋白（CRP））。使用空腹血糖和胰岛素以及HOMA2软件V.2.2.3（Hill等人）计算HOMA2-IR。根据我们先前的报告，我们定义HOMA2-IR > 1.5为"风险升高"，HOMA2-IR > 2为"高风险"。低度炎症使用CRP > 3 mg/L定义。尽管我们注意到BMI可能不是代谢健康的敏感标志物，但它仍然是早期干预环境中最常用的代谢健康测量指标，因此也进行了收集。通过直接测量或自我报告收集身高和体重测量值，用于计算BMI（仅使用体重未包含在我们的分析中），公式为：体重（kg）÷身高（m²）。
统计分析
使用G*Power进行功效分析，以确定检测分析协方差（ANCOVA）所需的样本量，该分析协方差比较三个疾病组，同时调整两个协变量（年龄和性别），以检测中等效应大小（F=0.200）。该分析假设显著性水平α=0.05，所需功效为0.80。基于这些参数，计算出所需的样本量为304名参与者，表明每个组大约需要100名参与者，以便有足够的功效检测组间差异。
使用SPSS V.29进行统计分析。连续变量以中位数和四分位距（IQR）或均值±标准差（SD）报告，而分类变量以N（%）报告。我们使用偏相关系数进行免疫代谢标志物之间的成对比较，同时控制年龄和性别。为探索疾病组之间的差异，我们进行了ANCOVA，控制年龄和性别。
几个变量有大量缺失数据（见表1；BMI=46.1%缺失；CRP=65.4%缺失；甘油三酯=70.4%缺失；高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇=75%缺失；总胆固醇=70.4%缺失）。我们使用成对删除来处理缺失数据，以保留与列表删除相比的数据。
结果
符合条件的样本包括总共790名16-25岁的青少年和年轻人。其中，656名（83.0%；67.98%为女性；平均年龄=19.49±2.67岁）被分配到高觉醒-焦虑抑郁组，95名（12.0%；74.70%为女性；平均年龄=20.92±2.54岁）被分配到昼夜节律-双相谱系组，39名（4.9%；38.50%为女性；平均年龄=20.85±2.67岁）被分配到神经发育-精神病组（时间趋势总结见在线补充表S1和图S1）。鉴于组规模较小，神经发育-精神病疾病组功效不足，未纳入分析。因此，当前研究包括751名个体。
免疫和代谢标志物之间的成对比较
我们首先进行了成对比较，使用偏相关系数（控制年龄和性别）来检查BMI与免疫和代谢变量之间的关系。如图1A所示（以及在线补充表S2），BMI与免疫代谢标志物FG（r=0.107，p=0.012）、FI（r=0.472，p<0.001）、HOMA2-IR（r=0.465，p<0.001）、CRP（r=0.392，p<0.001）、甘油三酯（r=0.246，p<0.001）和HDL胆固醇（r=-0.310，p<0.001）显著相关。
我们随后探索了FI和HOMA2-IR作为代谢风险指标在控制BMI前后的相对有用性。FI与FG（r=0.325，p<0.001）、CRP（r=0.232，p<0.001）、甘油三酯（r=0.373，p<0.001）、HDL胆固醇（r=-0.261，p<0.001）和总胆固醇（r=0.147，p=0.005）显著相关。HOMA2-IR也与FG（r=0.390，p<0.001）、CRP（r=0.223，p<0.001）、HDL胆固醇（r=-0.257，p<0.001）和总胆固醇（r=0.150，p=0.004）相关。FG与CRP或血脂无关。
一旦控制BMI（图A的B面板；在线补充表S3），FG与CRP或血脂无关，FI和HOMA2-IR不再与CRP相关。然而，FI仍与甘油三酯（r=0.373，p<0.001）、HDL胆固醇（r=-0.134，p=0.025）和总胆固醇（r=0.143，p=0.012）相关。而HOMA2-IR与甘油三酯（r=0.249，p=0.002）、HDL胆固醇（r=-0.134，p=0.025）和总胆固醇（r=0.143，p=0.012）相关。总之，这表明FG是代谢功能障碍的不敏感测量指标，而FI和HOMA2-IR升高与异常脂质谱之间的关联相对独立于BMI。
比较疾病组（高觉醒-焦虑抑郁、神经发育-精神病、昼夜节律-双相谱系）之间的 demographics 特征以及代谢和免疫标志物
昼夜节律-双相谱系组显著比高觉醒-焦虑抑郁组年长（F=27.12，p<0.001）。性别方面无差异（F=1.94，p=0.16）。
我们接下来探索了在控制年龄和性别后，免疫和代谢血液标志物在疾病组之间是否存在显著差异。如图2所示，我们发现与高觉醒-焦虑抑郁组相比，昼夜节律-双相谱系组的FG（F=5.75，p=0.04）、HOMA2-IR（F=4.86，p=0.03）和甘油三酯（F=4.98，p=0.03）显著更高。如表1所示，30.53%的昼夜节律-双相谱系组个体HOMA2-IR>1.5，13.68%的个体HOMA2-IR>2，而高觉醒-焦虑抑郁组的相应比例分别为22.56%和9.76%。
高觉醒焦虑抑郁个体低BMI和高BMI亚组与昼夜节律-双相谱系和神经发育-精神病组的比较分析
为进一步了解这些差异，我们探索了高觉醒焦虑抑郁组中低BMI（BMI<25 kg/m²）与高BMI（BMI>25 kg/m²）个体的免疫代谢谱。年龄（F=16.19，p<0.001）在三组之间显著不同，因为昼夜节律-双相谱系组比低BMI（p<0.001）和高BMI（p<0.01）的高觉醒-焦虑抑郁组年长。性别在各组之间也存在差异（F=6.67，p<0.01），因为高BMI的高觉醒-焦虑抑郁组中男性比例高于低BMI（p<0.01）和昼夜节律-双相谱系（p<0.01）组。先前数据显示，该组中许多人处于疾病早期阶段，但随着时间推移会发展出更严重的症状，如更多非典型抑郁（特别是包括体重增加）、躁狂或类似精神病症状。因此，这些个体可能已经因疾病机制（包括新兴的昼夜节律紊乱）而面临较高的代谢风险。图3显示，在控制年龄和性别后，FG（F=3.87，p=0.02）、FI（F=15.21，p<0.001）、HOMA2-IR（F=15.82，p<0.001）和CRP（F=6.46，p=0.002）存在显著的组间差异。事后成对比较显示，与低BMI的高觉醒焦虑抑郁组相比，高BMI组的FI（p<0.001）、HOMA2-IR（p<0.001）和CRP（p<0.01）升高（见在线补充表S4）。同样，与低BMI的高觉醒-焦虑抑郁组相比，昼夜节律-双相谱系组显示FG（p=0.02）、FI（p<0.01）和HOMA2-IR（p<0.01）升高。
讨论
本研究考察了青年情绪障碍样本中两个提出的病理生理机制组之间的代谢血液标志物差异。我们研究的一个关键发现是，与更常见的高觉醒焦虑抑郁组相比，昼夜节律-双相谱系亚组的胰岛素抵抗（以HOMA2-IR表示）显著升高，而各组之间的BMI相似。这与我们研究和青年队列中的现有发现一致，表明情绪症状与青年中独立于脂肪量的不良代谢健康相关。未来，在青年队列中监测胰岛素抵抗有几个重要的临床和研究优势。在临床环境中，监测胰岛素抵抗可能导致更早识别健康问题，并促进更有效的预防和早期干预方法。研究环境中也需要更详细的纵向跟踪。处于主要情绪障碍早期阶段的年轻人对药物、吸烟和其他与疾病相关的风险因素的接触有限，这使得更容易识别和跟踪与情绪障碍和代谢功能障碍相关的潜在因果机制。
本研究的另一个关键发现是，与高觉醒-焦虑抑郁相比，昼夜节律-双相型疾病的年轻人代谢功能障碍风险升高。这与成人人群中的发现一致，即双相障碍和非典型情绪障碍患者的代谢综合征和pCVD发生率最高。鉴于本研究是横断面的，我们无法得出关于驱动组间观察到的差异的机制的结论。然而，正在进行的研究集中在昼夜节律紊乱在多大程度上驱动"昼夜节律-双相谱系"型情绪障碍。非典型和双相情绪障碍的特征是核心临床特征，包括嗜睡、白天疲劳、睡眠无法恢复、活动减少、躯体症状以及食欲和体重变化，这些都与昼夜节律紊乱相关。昼夜系统紊乱与代谢紊乱（包括胰岛素抵抗）之间的关系也已有广泛报道。在青年队列中进行详细监测和纵向研究，跟踪情绪障碍进展和合并身体健康的轨迹，将有助于更好地理解这种关系的潜在中介或调节机制。
值得注意的是，昼夜节律-双相谱系疾病组与高觉醒-焦虑抑郁组之间的观察差异主要局限于低BMI个体。对于所有亚型，当前体重与不良代谢结果之间存在明确关联。然而，我们假设在疾病早期阶段被归类为高觉醒-焦虑抑郁组的个体中，可能存在一些人尚未进展到被归类为具有基础昼夜节律紊乱所需的诊断上明确的非典型或类似躁狂症状。与这一解释一致，我们先前显示高觉醒-焦虑抑郁组中有10%确实过渡到昼夜节律-双相谱系组。在当前研究中，高觉醒-焦虑抑郁组（无论BMI高低）中昼夜节律紊乱的患病率尚不清楚。这是未来探索的一个途径。如果我们的预测正确，这需要对向早期干预服务就诊且具有昼夜节律紊乱的年轻人进行更个性化的评估、预防和早期干预，无论其BMI如何，甚至在他们符合昼夜节律-双相型疾病的完整诊断标准之前。
本研究存在一些重要局限性。由于是横断面研究，我们无法探索不同疾病组个体的纵向代谢轨迹。将代谢轨迹映射到其他变量以更好地理解代谢健康恶化（如身体活动不足、遗传风险、客观昼夜节律紊乱、药物暴露）的驱动因素和相关因素非常重要。重要的混杂因素，尤其是药物使用或并发医疗状况以及社会人口学变量（如种族），在分析中未被考虑。我们的统计分析也受到数据局限性的影响。例如，高觉醒-焦虑抑郁组（n=656）的青年人数显著多于神经发育-精神病（n=39）和昼夜节律-双相谱系（n=95）组。根据我们的功效分析，神经发育-精神病组的功效不足以检测中等效应，我们无法将其纳入分析。这可能反映了选择偏差（如寻求帮助的行为、服务获取、门诊和非紧急护理）或可能我们的分配过程（高觉醒-焦虑抑郁组可能是一些不符合其他两组的病例的"残余类别"）。此外，几个变量有大量缺失数据（BMI=46.1%缺失；CRP=65.4%缺失；甘油三酯=70.4%缺失；HDL和LDL胆固醇=75%缺失；总胆固醇=70.4%缺失），而FI、FG和HOMA2-IR没有缺失数据。因此，某些分析的统计功效大大高于其他分析。鉴于这些局限性，迫切需要对青年队列进行进一步的纵向研究，以定义最容易发生代谢功能障碍的疾病亚组，并识别这种功能障碍的潜在因果机制。
总之，这项横断面队列研究提供了新的证据，表明基于三种主要情绪障碍提出的组别，年轻人的代谢风险因素各不相同。昼夜节律-双相型疾病的患者似乎面临最高的代谢功能障碍风险。此外，对于具有非典型、躁狂或精神病症状的患者，代谢功能障碍也与炎症标志物相关。当前研究无法确定可能导致这种高风险的潜在机制，但确实为未来纵向研究探索的途径提供了建议。我们的结果也为改进评估和早期干预方法提供了动力，可以实现更个性化的干预，并减少与焦虑和主要情绪障碍相关的pCVD风险。
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