阿尔茨海默病是痴呆症最常见的原因，在英国估计有85万人受到影响。其特征是大脑中两种蛋白质（淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白）的积聚，这些蛋白质会积聚并损害脑细胞。淀粉样蛋白在脑细胞外形成斑块，而磷酸化tau蛋白则在脑细胞内形成缠结。这些斑块和缠结会导致神经细胞死亡，进而引起大脑区域萎缩。同型半胱氨酸，一种有毒的氨基酸，也会积聚并促进神经细胞死亡。当同型半胱氨酸水平升高时，淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白的水平也会随之升高。参与记忆形成的海马体是最先受影响的区域。这可能导致个体难以记住近期事件以及保留新信息和经验。然而，长期记忆受影响较小，因为这些记忆更依赖于大脑的其他区域，而这些区域在阿尔茨海默病的后期才会退化。
病因
阿尔茨海默病极少是由特定基因突变引起的，这些突变会导致疾病的早发型。然而，这些突变占所有病例的比例不到1%。常见型阿尔茨海默病的病因是多因素的，人们已多次尝试找出导致认知障碍和脑萎缩的最终共同途径。显然，如果神经细胞死亡，它们就无法再支持记忆的形成，因此我们最终需要找到神经细胞死亡的原因。
在20世纪70年代，人们发现阿尔茨海默病患者大脑中含乙酰胆碱的神经元已经退化，这导致了胆碱能假说，即认知障碍是由于乙酰胆碱的缺失造成的。这促成了胆碱酯酶抑制剂的引入，作为治疗该疾病认知衰退的第一种方法，这些药物至今仍是主要使用的治疗方法。然而，胆碱酯酶抑制剂只能提供暂时的益处，并不能减缓疾病进程。
淀粉样蛋白假说认为，β-淀粉样蛋白在神经细胞外形成并沉积为不可溶斑块，是阿尔茨海默病的主要病因和主要驱动因素。目前正在开发和测试的大多数药物都基于这一假说，但它们大多未能缓解疾病的症状。2021年，美国食品药品监督管理局有争议地批准了一种针对β-淀粉样蛋白的抗体用于临时使用。然而，淀粉样蛋白理论受到了许多批评，其弱点在于，尽管一些药物降低了淀粉样蛋白水平，但没有一种药物产生任何临床益处。此外，它低估了tau蛋白磷酸化在阿尔茨海默病发病机制中的重要性。该领域的许多科学家认为，神经细胞死亡的主要原因是神经原纤维缠结的形成，这些缠结由磷酸化tau蛋白组成，而同型半胱氨酸升高时，磷酸化tau蛋白水平也会上升。磷酸化tau蛋白是疾病过程的原因还是结果，尚待确定。
风险因素
无论最终途径是什么，好消息是已经确定了许多风险因素，这些因素会汇入最终途径。其中一些风险因素可能是可改变的，因此可以构成可能有助于预防阿尔茨海默病的方法基础。已经确定了几种遗传风险因素，其中最重要的是载脂蛋白E基因的ε4等位基因；携带ApoE4基因变异的人中，有15%的人可能会增加4%的风险。总体而言，遗传风险因素并不决定一个人是否会患上这种疾病，并且其重要性低于非遗传风险因素。
可以得出结论，阿尔茨海默病的发展是由多种原因造成的，包括遗传、饮食和生活方式因素。不到1%的阿尔茨海默病是由基因引起的。因此，在考虑阿尔茨海默病的发病机制以及探索预防措施时，营养和生活方式方面的考虑非常相关。不良饮食影响的一个例子是来自斯德哥尔摩的一项研究，该研究对老年人进行了7年的追踪，发现他们的认知测试分数与其饮食习惯有关，那些采用典型“西方饮食”的人认知能力下降得更快（图1）。
图1. 日常饮食与老年人认知能力下降速度的关系（Shakersain，2016）
其他与衰老过程中认知障碍风险降低相关的饮食习惯包括定期食用含有抗氧化物质（如类黄酮）的食物，例如绿色蔬菜、浆果、西红柿和水果。这些食物也是叶酸的优质来源，叶酸可以降低同型半胱氨酸水平，并可能对预防阿尔茨海默病起到保护作用。
发展与进程
阿尔茨海默病通常缓慢进展，分为三个一般阶段：轻度、中度、重度。平均而言，被诊断为阿尔茨海默病的患者，在诊断后平均预期寿命约为四到八年。然而，个体在真正被诊断之前，可能就已经开始出现痴呆症状多年。
痴呆症有七个不同的阶段：
一 – 无损伤
二 – 非常轻微的认知能力下降
三 – 轻微的认知能力下降
四 – 中度认知能力下降
五 – 中重度认知能力下降
六 – 严重认知能力下降
七 – 非常严重的认知能力下降
图2. 健康大脑与受阿尔茨海默病影响的大脑之间的一些差异
治疗还是预防？
阿尔茨海默病患者的大脑已经失去了多达30%的组织，主要是神经细胞。即使有可能替换失去的神经细胞，也不可能替换储存在神经细胞回路中的记忆。因此，声称可以开发出“治愈”阿尔茨海默病的方法是不正确的。但我们能做的是，通过改变非遗传风险因素，找到预防或减缓疾病的方法。
预防必须在疾病发作前或疾病早期阶段（如轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病）开始，因为当症状严重到足以诊断为中度至重度阿尔茨海默病时，改变疾病进程的可能性很小。预防方法应基于图1中所示的风险因素，目标是尽可能多地改变这些因素。
方法
对于有阿尔茨海默病风险的个体来说，确保饮食均衡、摄入多种食物（例如蔬菜、水果、全谷物、鱼类和瘦肉）非常重要。应大幅减少精制糖、盐和加工食品的摄入。饮食模式很重要，例如，地中海饮食具有保护作用，它不仅含有类黄酮和叶酸，还含有Omega-3脂肪酸。素食者和纯素食者必须确保补充维生素B12，因为这可以保护大脑免受萎缩。定期的体育锻炼也很重要，每天步行30分钟也是有益的。社交和认知活动也很有价值。
一个特定的风险因素——血浆同型半胱氨酸升高——可以通过补充B族维生素（叶酸、B12和B6）来治疗。中度升高的血浆总同型半胱氨酸是血管性痴呆和阿尔茨海默病的一个强烈的可调节风险因素。前瞻性研究表明，同型半胱氨酸升高与认知能力下降、白质损伤、脑萎缩、神经原纤维缠结和痴呆有关。大多数使用叶酸和/或维生素B6、B12来降低同型半胱氨酸作为预防认知能力下降的试验，由于纳入了在试验期间不太可能受益的受试者，因此设计不佳。相比之下，在考虑了基线B族维生素状态的高风险受试者中进行的试验表明，认知能力下降和关键大脑区域的萎缩速度减慢，这些结果与阿尔茨海默病进程的改变相一致。同型半胱氨酸可能与风险因素和保护因素相互作用，从而识别出有风险的人，同时也为早期干预提供了潜在策略。
在牛津大学进行的VITACOG试验发现，对于患有轻度认知障碍且基线Omega-3脂肪酸水平良好的人来说，这种治疗显著减缓了大脑萎缩的速度，并减缓了认知能力下降。这种治疗似乎改变了疾病进程，与安慰剂相比，在Omega-3状态充足的人中，大脑萎缩速度降低了73%。需要进行试验来观察B族维生素和Omega-3脂肪酸的组合是否会减缓或预防从轻度认知障碍向痴呆症的转化。与此同时，这些营养素是安全的，没有理由不让同型半胱氨酸升高的人在咨询医生后服用它们。
总结
阿尔茨海默病是一种复杂的疾病，其特征是同型半胱氨酸升高、β-淀粉样蛋白斑块和磷酸化tau蛋白缠结的存在，以及脑组织的大量丧失。已经提出了许多可改变的风险因素，并且完全有希望，通过改变这些因素的干预措施，未来能够预防相当一部分病例。从营养学的角度来看，我们已经可以识别出几种似乎具有预防作用的因素，但需要进一步的研究来确认和扩展这些发现。
撰稿人：艾米·杰德·瑟曼，理学学士，大脑营养基金会志愿者
审阅人：大卫·史密斯教授 & 帕特里克·霍尔福德
重新发布：2022年8月
下次审查到期：2023年9月
参考文献
（省略了参考文献列表，因其包含大量网址，已按要求删除）
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