摘要
背景 单心室患者在双向Glenn术后常使用ACE抑制剂以降低后负荷和减少体肺侧支血流。本研究旨在明确ACE抑制剂在双向Glenn患者中是否能改善体肺侧支血流和心室功能。
方法 单中心回顾性研究，纳入2010年至2024年间接受心脏磁共振检查的双向Glenn患者。收集人口学资料、用药情况、心室功能和血流数据。入选标准为年龄>1岁且心脏磁共振前已服用ACE抑制剂>3个月。
结果 共研究320例双向Glenn患者，其中137例接受ACE抑制剂治疗。两组在年龄、性别、用药（除ACE抑制剂外）或体表面积方面无差异。无论右心室还是左心室优势型，ACE抑制剂组的体肺侧支血流占主动脉血流百分比均无差异。整体组和右心室优势型中，ACE抑制剂组的射血分数更低，舒张末期容积更高。左心室优势型中，尽管ACE抑制剂组的舒张末期容积更高，但射血分数无差异。用药前超声心动图显示心室扩张或射血分数无差异。体肺侧支血流与舒张末期容积呈正相关。ACE抑制剂组的上腔静脉血流更低。
结论 接受ACE抑制剂治疗的双向Glenn患者并未表现出体肺侧支血流减少，且心室功能未见改善。使用上腔静脉血流作为替代指标发现，ACE抑制剂治疗使脑血流降低。研究结果提示，在双向Glenn术后单心室患者中常规使用ACE抑制剂应谨慎，并应考虑年龄适宜、明确指征及可测量的治疗目标。
本研究已知内容
- ACE抑制剂已被证明可降低全身血管阻力而不影响肺血管阻力。在成人双腔循环中，ACE抑制剂改善了心力衰竭患者的右心室射血分数。此外，双向Glenn人群中会出现体肺侧支血流，并影响肺灌注。
本研究新增内容
- 本研究表明，双向Glenn术后使用ACE抑制剂治疗并不能改善体肺侧支血流或心室功能。
本研究可能对研究、实践或政策的影响
- 尽管ACE抑制剂在双腔循环心力衰竭患者中已证实有效，但在单心室人群中的使用可能并不必要。
背景
在单心室生理患者中，双向腔肺连接（如双向Glenn术）使肺灌注高度依赖于脑血流。而双向Glenn术后的脑血流又取决于多种因素，包括高碳酸血症[1]、低通气[2,3]、脑损伤、年龄[4]以及肾素-血管紧张素系统[5]。此外，体肺侧支血流（常见于双向Glenn人群）影响肺灌注，其产生与分支肺动脉大小[6]、中心静脉压升高及发绀[7]等因素有关。当体肺侧支血流达到肺血流的42%时，会减少前向肺血流[8]。在双向Glenn患者中，体肺侧支血流常超过该值，有时甚至占肺血流的54%以上[5,9,10]。Fontan术前的体肺侧支血流已被证实可导致术后胸腔引流量和胸管留置时间增加，以及住院时间延长和淋巴系统疾病（如乳糜胸和塑型性支气管炎）[11-13]。最后，体肺侧支血流与脑血流呈负相关，在分期手术重建过程中会“掠夺”大脑的血液供应[14]。
ACE抑制剂已被证明可降低全身血管阻力，而一般认为不影响肺血管阻力[5]。此外，在成人双腔循环中，ACE抑制剂已显示可改善心力衰竭患者的右心室射血分数[15-17]。双向Glenn人群中的心力衰竭和心室功能障碍是导致5%的单心室姑息患者接受心脏移植的因素之一[18,19]。因此，ACE抑制剂常被处方，且往往是预防性地用于减少Fontan姑息术前后的单心室患者的体肺侧支血流并改善心功能[20]。然而，关于ACE抑制剂在单心室人群中实现这些目标的有效性数据很少，针对双向Glenn术后至Fontan姑息前患者的研究更是少之又少[5]。最后，由于新生儿和幼儿的肾素水平较高，ACE抑制剂治疗理论上可能对儿童脑血管自主调节产生不同影响，并在该人群中产生更显著的效果[21]。
本研究旨在评估，在双向Glenn术后单心室患者中，ACE抑制剂的使用是否会影响心脏磁共振评估的体肺侧支血流、上腔静脉血流（脑血流替代指标）或心室功能。
方法
这是一项单中心回顾性、横断面、观察性研究，纳入2010年1月至2024年1月期间接受心脏磁共振检查的所有年龄>1岁的双向Glenn患者，比较两组——服用ACE抑制剂组和未服用组。通过病历审查收集患者人口学资料、用药情况、优势心室，以及可能时记录使用ACE抑制剂的原因。将队列分为两组：（a）心脏磁共振前已服用ACE抑制剂>3个月者；（b）未服用者。所有开始使用ACE抑制剂前的超声心动图均评估了心室功能，并分为轻度或以下全心室功能减退和中度以上全心室功能减退。对于未服用ACE抑制剂者，在双向Glenn术后大致相同的时间点评估超声心动图。每位患者均在Siemens 1.5-T Avanto或Avanto FIT MRI上进行心脏磁共振检查。心脏磁共振协议包括心电门控的稳态自由进动电影序列（三腔心和短轴切面）评估心室功能，以及腔静脉、肺动脉、肺静脉及房室瓣和半月瓣层面的相位对比心脏磁共振。对于稳态自由进动电影，视野200-300 mm，层数10-14（确保基底部和心尖部各多一层），层厚5-10 mm，翻转角70°-90°，相位数20-25（取决于心率）。对于相位对比心脏磁共振，视野200-350 mm，层厚4-6 mm，翻转角25°。腔静脉和分支肺动脉的速度编码为60-80 cm/s，主动脉瓣和降主动脉的速度编码为150-250 cm/s。若速度超过速度编码，则重复扫描。所有序列均采用心电门控。
使用CVI42软件分析心脏磁共振数据，包括评估舒张末期容积（按体表面积1.4次方标化）、射血分数（百分比）以及标化血流。房室瓣反流分数通过反流体积除以房室瓣前向血流体积计算得出。反流体积通过相位对比测量获得：（a）从房室瓣前向血流减去半月瓣净流量，或（b）从心室每搏输出量减去半月瓣前向血流。体肺侧支血流通过主动脉流出量减去腔静脉回流量，以及肺静脉血流减去肺动脉血流，取两者平均值计算[10,12,22]。数值按体表面积标化，体肺侧支血流也按主动脉血流标化。房室瓣反流分数由房室瓣反流体积除以房室瓣前向血流×100%计算。
在心脏磁共振时评估ACE抑制剂剂量（mg/kg/天）。
统计分析
采用描述性统计评估中位数和范围。分类变量使用χ²检验比较。ACE抑制剂组与非ACE抑制剂组之间的连续变量采用Wilcoxon秩和检验，分类变量采用Fisher精确检验或χ²检验（适当时）。使用Spearman相关系数评估ACE抑制剂剂量和用药时间与体肺侧支血流的相关性。p≤0.05视为显著。
结果
共评估320例双向Glenn患者（中位年龄2.8岁，范围2.4-3.3岁），其中137例（43%）接受ACE抑制剂治疗。依那普利是最常用的ACE抑制剂，其次是卡托普利，目标剂量为0.20-0.30 mg/kg/天。两组在年龄、性别或体表面积方面无差异（表1）。两组患者使用β受体阻滞剂、地高辛、肺血管扩张剂或利尿剂的比例无差异。ACE抑制剂组28例（20%）和非ACE抑制剂组31例（17%）在开始使用ACE抑制剂前的超声心动图显示中度以上全心室功能减退。两组在房室瓣反流程度（ACE抑制剂组中位反流分数6%，非ACE抑制剂组5%，p=0.07）或心脏磁共振评估的心指数方面无差异（表1）。
在队列中，心内科医生给患者使用ACE抑制剂的目的包括：（a）改善心室功能，（b）减少体肺侧支血流，或（c）减轻影像学显示的房室瓣反流。然而，许多医生也常规预防性用药，尽管影像学显示心室功能良好、体肺侧支血流低或房室瓣反流轻度以下。
体肺侧支血流占主动脉血流的百分比以及按体表面积标化的体肺侧支血流在两组间无差异，无论右心室还是左心室优势型。ACE抑制剂剂量或用药时间与体肺侧支血流之间无相关性（r=0.03，p=0.70；r=0.00，p=0.99）。
整体组和右心室优势型患者中，ACE抑制剂组的射血分数更低，舒张末期容积更高（表1，图1和图2），ACE抑制剂组右心室与左心室优势型形态的比例为4.3，而非ACE抑制剂组为1.5。左心室优势型中，ACE抑制剂组的舒张末期容积更高，但射血分数无差异（表1，图1和图2）。体肺侧支血流占主动脉血流的百分比和标化体肺侧支血流与舒张末期容积呈正相关（r=0.25-0.34，p<0.001）。
作为脑血流的替代指标，标化上腔静脉血流以及上腔静脉血流占主动脉血流的百分比在ACE抑制剂组中低于非ACE抑制剂组（ACE抑制剂组0.35 vs 非ACE抑制剂组0.38，p=0.016）。
讨论
本研究是首次大规模评估ACE抑制剂在双向Glenn人群中的应用。我们发现，ACE抑制剂治疗并未影响体肺侧支血流（两种标化方案），且与未治疗者相比，心室功能未见改善。ACE抑制剂治疗组的脑血流（以上腔静脉血流为替代指标）也低于未治疗组。体肺侧支血流与用药时间及剂量均无相关性。两组在房室瓣反流程度和基线超声心动图心室功能方面相似。
ACE抑制剂降低全身血管阻力，理论上对单心室人群有益：减少体肺侧支血流，从而减轻单心室容量负荷，增加脑血流和前向肺动脉血流。此外，降低后负荷应理论上改善心室功能。Vaiyani等人证实，单心室面临的总血管阻力在单心室姑息的每个阶段均增加[23]。尽管有些医生因患者心室功能差、房室瓣反流或体肺侧支血流高而处方ACE抑制剂，但许多医生基于这些理论益处而常规用药，即使患者未出现上述并发症，且缺乏明确的反证。他们相信预防性用药可以预防这些问题，从而增加了成本、家庭给药负担以及ACE抑制剂潜在的副作用（尽管较小）。ACE抑制剂还可能增加心率，从而可能恶化单心室功能，并在前负荷优化不足或存在主动脉弓梗阻时有害。因此，确定这种常规用药是否有明确益处至关重要，而本研究结果对此提出了质疑。我们发现两组在心室功能和房室瓣反流方面相似，且体肺侧支血流未减少，这并不支持医生常规预防性用药（病例中未能明确记录所有原因）。我们的研究结果并不支持这种常规预防性用药的实践。
ACE抑制剂可能对双向Glenn患者无益，原因在于其对肺循环的潜在影响。1996年一项针对健康志愿者的研究表明，在缺氧性肺血管收缩（双向Glenn患者可能存在的状况）患者中，血管紧张素受体阻断会减弱血管收缩[24]。因此，双向Glenn患者的肺血管扩张可能会抵消全身血管扩张的益处，导致体肺侧支血流无净减少。此外，肾素-血管紧张素-醛固酮系统在一定程度上可抑制肺纤维化[25]。由于肺纤维化减少，ACE抑制剂患者的肺血管阻力可能降低，从而可能增加体肺侧支血流的发生和流量。
此外，我们发现，在心指数相似的情况下，ACE抑制剂组的射血分数在统计学上显著降低，舒张末期容积升高，尽管临床差异较小。这极不可能归因于两组间房室瓣反流或心室功能的差异，因为两者相似。但已知ACE抑制剂通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，可抑制心肌纤维化[26-30]，类似于抑制肺纤维化。这可能导致服药患者的心室更具“顺应性”，从而导致舒张末期容积更高。此外，鉴于舒张末期容积更高而心输出量和体肺侧支血流相似，数学上射血分数自然会降低，尽管在我们的队列中，这似乎并未产生重要的临床影响。最后，ACE抑制剂组中右心室单心室的比例高于非ACE抑制剂组，这可能部分解释了右心室舒张末期容积的增加。
作为脑血流的替代指标，ACE抑制剂组的上腔静脉血流较低，尽管在20世纪90年代初的一项成人研究中未得到证实[31]，但与Lee等人在一项针对双向Glven患者的小型研究结果相似[5]。我们假设该人群的脑血管阻力较高，并且是接受双向Glenn手术患者肺动脉血流的主要影响因素。双向Glenn术后的上腔静脉血流复杂，是多因素作用的结果，例如来自主动脉的头部压力与串联的脑血管和肺血管阻力之间的平衡、肺动脉和肺静脉狭窄、房室瓣状态、心房和心室顺应性，以及舒张期充盈时间。因此，脑血流减少可能是多种因素的结果，包括对脑血管和肺血管阻力的复杂影响。
文献中关于ACE抑制剂在双向Glenn患者中应用的研究很少。与我们研究类似，Lee等人在他们的小型队列中发现，在单心室姑息的这一阶段，使用心脏导管和心脏磁共振评估，ACE抑制剂（依那普利）没有益处：未能增加心输出量，反而减少了肺血流，导致主动脉血氧饱和度下降。此外，血流重新分布至下肢[5]，减少了脑血流（标化上腔静脉血流与主动脉血流的比值）。
在单心室姑息的各个阶段，ACE抑制剂的效果不一。在婴儿中，接受ACE抑制剂治疗的患者在年龄别身高Z评分、Ross心力衰竭分级、脑钠肽浓度、贝利婴幼儿发育量表评分或心室射血分数方面均无显著差异[32]。另一方面，在一项小型研究中，65%的Fontan术前受试者在接受ACE抑制剂治疗后，心室舒张末期压力、肺动脉压力和平均心房压力均降低[33]。最后，左心发育不良综合征伴全身性右心室功能障碍的患者中，如果心室功能正常超过30天，或曾暴露于ACE抑制剂，则无移植生存率有所改善[34]。前两项研究并未专门评估双向Glenn患者。
局限性
本研究的主要局限性在于其回顾性设计。在病历审查过程中，许多情况下并未提及患者使用或不使用ACE抑制剂的原因；已列出的原因在结果部分有所说明。ACE抑制剂组和非ACE抑制剂组在年龄、性别、用药（除ACE抑制剂外）或体表面积方面无显著差异。两组在治疗前超声心动图评估的心室功能和房室瓣反流方面也无显著差异，但由于研究的回顾性性质，缺乏开始使用ACE抑制剂前的心脏磁共振数据。
值得注意的是，治疗时间和药物剂量在人群中存在差异，但本研究设定了入组限制（年龄>1岁，且在心脏磁共振前已服用ACE抑制剂>3个月）。此外，需要这些入组标准，以便年龄效应和用药时长足以显示效果。其他截断点可能导致不同的结果；但作者认为，对于所提出的问题，这些入组标准是合理的。我们的研究发现，ACE抑制剂剂量或用药时间与体肺侧支血流之间无相关性。
病历记录并非总能清楚说明每位患者使用或不使用ACE抑制剂的原因，尽管有记录显示ACE抑制剂用于预防并发症。尽管如此，本研究仍能在可能的情况下列出主要用药原因。
结论
鉴于磁共振能够无创地提供可重复的数据，它在先天性心脏病患者的系列监测中具有不可替代的价值，不仅用于确定干预措施，还用于监测药物治疗的有效性[35]。ACE抑制剂治疗并未减少双向Glenn患者的体肺侧支血流，且似乎未能改善心室功能；服用与未服用ACE抑制剂的患者在房室瓣反流方面无临床和统计学差异。使用上腔静脉血流作为替代指标表明，ACE抑制剂治疗使脑血流降低。研究结果提示，在双向Glenn术后单心室患者中常规使用ACE抑制剂应谨慎，并应考虑年龄适宜、明确指征及可测量的治疗目标。
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