这项研究通过综合多生物组分析，探讨了溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）中的细菌组、功能、耐药组、病毒组和真菌组的动态及其内部和跨界的相互作用。我们的队列研究结果通过来自美国、西班牙、荷兰和中国的大型外部数据集进行了验证。具体而言，首先，我们的细菌组分析发现，UC和CD中均显著富集了粪肠球菌和双歧杆菌属，而大肠埃希氏菌在CD中特异性富集。萜类骨架生物合成在UC和CD中均常见，而糖代谢在这两种疾病中均减少。其次，大肠埃希氏菌和肺炎克雷伯菌在CD中特异性富集，它们与多种抗生素外排泵和AIEC毒力因子有显著关联。第三，病毒组反映了UC和CD之间细菌组的差异，富集的噬菌体携带编码可能促进致病性的特定基因。最后，我们的多生物组分析显示，酿酒酵母和大肠埃希氏菌在CD中与短链脂肪酸产生菌形成负相关。这些发现强调了多生物组之间的相互作用对于理解UC和CD发病机制的重要性。
萜类骨架生物合成需要羟甲基戊二酰辅酶A还原酶，这是一种被他汀类药物靶向的酶，后者在UC和CD中富集。系统回顾和荟萃分析显示，他汀类药物的使用与新发IBD的风险降低有关。所有这些发现支持他汀类药物作为预防或治疗IBD的潜在候选药物。另一方面，糖代谢的减少也是UC和CD微生物组的共同功能特征。肠道细菌利用膳食纤维或黏蛋白多糖，包括糖和糖胺聚糖作为能量来源。在我们的研究中，UC和CD中耗尽的拟杆菌属通常被认为是通用的糖降解菌，某些物种（如拟杆菌属thetaiotaomicron）可以切换从膳食糖到宿主黏蛋白糖的代谢。肠道黏液层作为肠道屏障对抗病原体，由黏蛋白组成。在IBD患者中，由于杯状细胞耗竭和调节肠道稳态的短链脂肪酸产生菌减少，肠道黏液层可能会减少。我们的发现表明，IBD中肠道黏液层的减少可能是导致黏蛋白降解菌减少的次级效应。
抗菌素耐药性（AMR）是一个全球公共卫生威胁。我们的耐药组分析发现，大肠埃希氏菌和克雷伯菌属与多种抗生素外排泵呈正相关，而粪肠球菌与msrC呈良好相关，这是一种赋予大环内酯类和链阳霉素B抗生素抗性的ABC-F亚家族蛋白。这一发现表明，IBD患者感染多重耐药菌的风险较高。先前的研究报告称，与回肠CD相关的的大肠埃希氏菌经常携带多重耐药基因，而AIEC菌株比非AIEC菌株更可能对抗生素产生抗性。此外，最近的一项研究表明，具有独特耐药基因的肺炎克雷伯菌菌株会影响IBD的严重程度和恶化。因此，进一步研究AMR如何影响IBD的活动性和预后是有必要的。
我们建议采取一些措施来控制这些与IBD相关的病原体。我们的病毒组分析发现，CD中富集了vOTU77，预测其可感染大肠埃希氏菌。我们的网络分析还显示，vOTU77与大肠埃希氏菌有显著的正相关，这种关联也在ES和CN队列中得到确认。虽然先前的研究已经证明了针对AIEC的噬菌体在小鼠结肠炎模型中的有效性和安全性，但我们的发现为在CD患者中靶向AIEC的方法提供了额外的证据。由于在我们的队列和其他队列中富集的其他噬菌体（例如vOTU89和vOTU90）也携带编码与炎症相关的致病蛋白的基因，基于详细的噬菌体谱型选择噬菌体进行治疗似乎将成为一种有用的方法。
真菌和细菌通过脂肪酸、乳酸和丁酸等物质进行交流。我们发现CD中酿酒酵母富集，这种真菌与短链脂肪酸产生菌呈负相关。这些发现表明，真菌和细菌之间存在独特的跨界相互作用，酿酒酵母可能增加以恢复CD中的短链脂肪酸产生菌。此外，我们发现了大肠埃希氏菌与短链脂肪酸产生菌之间的负相关。AIEC利用位于1型菌毛顶端的黏附素FimH，通过FimH与糖蛋白CEACAM6上的甘露糖残基的相互作用附着于回肠上皮细胞。体外分析显示，结肠短链脂肪酸可以抑制大肠埃希氏菌对肠道上皮细胞的黏附和侵入，这表明短链脂肪酸或短链脂肪酸产生菌可能是调节CD中AIEC的治疗方法。尽管我们的结果支持特定的内部或跨界相互作用网络可以成为IBD患者的新的治疗靶点，但未来的研究对于阐明这些菌株是以互斥还是互利的方式相互作用至关重要。
我们承认本研究存在局限性。尽管我们的多生物组分析强烈提示微生物组介导的慢性炎症机制，但这尚未在动物或体外研究中得到证实。尽管我们的大部分结果与其他队列的结果重叠，但在日本4D队列中确定的与IBD相关的微生物物种并不一定与验证队列中的IBD相关。这可能是由于各国样本量、饮食或生活方式特征的差异所致。例如，我们的队列中健康对照组的样本量大于验证队列。然而，我们的队列中CD患者的数量较少，这可能会降低检测_Saccharomyces cerevisiae_与CD之间显著关联的能力（FDR<0.1）。此外，CN队列显示，CD患者中_Saccharomyces cerevisiae_显著减少，这表明样本采集国可能会影响真菌组的结果。因此，需要更大样本量的进一步研究，包括对宏基因组测序数据的系统回顾和荟萃分析，以确定这些发现是否适用于日本4D队列之外的情况。此外，高质量真菌基因组的缺乏限制了可以纳入分析的真菌数量。未来的研究应结合各种项目中不断增加的真菌基因组，以提供全面的肠道真菌谱型。
总之，我们进行了整合多生物组分析，并使用来自多个国家的大型外部数据集验证了我们的发现。本研究表明，UC和CD具有不同的细菌组、病毒组和真菌组特征，突显了IBD发病机制中改变的跨界相互作用的重要性。我们的数据揭示了CD中AMR病原体风险的增加。由于多生物组形成了与CD相关病原体的独特内部和跨界网络，针对相互作用网络而非单一细菌物种的方法可能在控制IBD病原体方面具有治疗前景。
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