犬认知功能障碍（CCD）是一种常见的年龄相关性神经退行性疾病，与人类阿尔茨海默病（AD）共享多项病理和临床特征。在这两种物种中，β-淀粉样蛋白（Aβ）在脑实质和脑血管壁中积累，并与突触丢失、氧化应激、线粒体功能障碍和慢性神经炎症相关，最终导致进行性认知衰退。越来越多的证据表明，脑清除机制（尤其是类淋巴系统）的损伤是CCD和AD的核心致病机制。类淋巴系统是一个依赖胶质细胞的血管周围网络，负责清除脑中的Aβ和其他代谢废物。其功能随年龄增长、血管疾病和星形胶质细胞改变（包括水通道蛋白-4分布变化）而下降。类淋巴和动脉周围引流减少促进了Aβ和tau蛋白的滞留和聚集。与AD相比，CCD中的tau病理通常较轻，支持CCD是一种以Aβ为主的疾病，是阿尔茨海默病的部分病理对应物。临床上，CCD表现为一系列行为改变，包括定向障碍、社交互动改变、睡眠-觉醒周期紊乱、室内排泄失禁、活动水平改变和焦虑增加，通常用缩写DISHAA概括。
- 引言
犬认知功能障碍是一种年龄相关的神经退行性综合征，随着宠物犬寿命延长，其识别率逐渐升高。患病动物在学习、记忆、空间定向、社交互动、睡眠-觉醒调节、排泄行为和情绪控制方面出现进行性缺陷，这些表现通常汇总为DISHAA框架：定向障碍、社交互动改变、睡眠-觉醒紊乱、室内排泄失禁、活动改变和焦虑。这些临床特征与人类阿尔茨海默病中的表现高度相似，引发了一个问题：CCD和AD是两种不同的疾病，还是同一致病连续谱的物种特异性表现？过去三十年的神经病理学和分子研究揭示了CCD与AD之间的实质趋同。两种疾病均以皮质和海马萎缩、突触和神经元丢失、脑实质和脑血管壁中β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积（脑淀粉样血管病，CAA）、氧化应激增加和持续性神经炎症反应为特征。在老年犬中，Aβ斑块（以Aβ42为主）在前额叶和联合皮质以及海马中自发积累，斑块负荷与认知障碍严重程度相关，与人类观察高度一致。tau病理在CCD中通常不那么突出，很少进展到AD典型的广泛神经原纤维缠结（NFT）负荷或刻板的Braak分期；然而，在部分CCD病例中检测到了tau异常，并且这些异常在机制上与Aβ沉积及相关的神经炎症和血管改变有关。最近，脑清除机制（尤其是类淋巴通路和壁内动脉周围引流）的功能障碍已成为蛋白质积累和神经变性的核心因素。类淋巴系统是一个全脑范围的、依赖胶质细胞的血管周围网络，通过富含水通道蛋白-4（AQP4）的星形胶质细胞终足耦合脑脊液流动与间质液转运，从而促进代谢废物（包括Aβ和tau）的清除。年龄相关的血管硬化、CAA、星形胶质细胞增生以及AQP4的错位分布破坏了这些清除通路，减少了溶质清除，有利于致病蛋白的滞留和聚集。解剖学、磁共振成像和免疫组织化学研究表明，犬与人共享类淋巴和血管周围清除系统的主要结构成分，包括Virchow-Robin间隙、极化的血管周围AQP4表达、渗透调节物质调节以及基底膜引流途径。因此，犬在啮齿类动物模型和人之间占据独特的转化位置。它们具有大体积大脑、寿命长、共享人类家庭环境，并在自然条件下发生自发性年龄相关认知衰退。CCD的神经影像学研究已证明皮质和海马萎缩、脑室扩大、丘脑间粘合厚度减少、白质高信号和脑微出血，这些特征与AD的既定影像生物标志物高度平行。在超微结构水平，透射电子显微镜在两种物种中揭示了相似的淀粉样纤维、突触变性、线粒体异常以及年龄相关的髓鞘和轴突病理。尽管存在这些相似性，但必须承认重要的种间差异，最显著的是AD中联合的Aβ-tau蛋白病变占主导，而CCD中主要为Aβ核心病理且tau受累相对有限，以及不同的遗传结构，如人类中已确定的APOE ε4和PSEN1/2突变的作用，而CCD中尚未明确主要遗传风险位点。因此，本综述旨在：(1) 描述犬和人类类淋巴及血管周围清除系统的解剖学和超微结构组织；(2) 总结CCD和AD中淀粉样蛋白和tau相关病理生物学，包括相关遗传和分子因素；(3) 比较两种疾病的神经病理学、神经影像学和行为学特征；(4) 强调CCD作为自发性大型动物模型在类淋巴功能障碍、混合蛋白病变-血管机制以及潜在疾病修饰干预方面的研究价值。
- 类淋巴系统解剖学
类淋巴系统是一个全脑范围的血管周围网络，介导脑脊液和间质液转运，促进代谢废物清除。在结构上，它与神经血管单元密不可分，依赖于血管、血管周围间隙和星形胶质细胞的紧密解剖耦合。它被描述为“依赖胶质细胞的淋巴系统”，因此得名“类淋巴”（glymphatic），由“胶质”（glia）和“淋巴”（lymphatic）融合而成。尽管大多数机制数据来自啮齿动物和人类研究，但越来越多的解剖学、影像学和神经病理学研究表明，犬拥有可比的类淋巴组织，支持其作为相关的大型动物转化模型。
2.1. 脑脊液和动脉周围中枢神经系统
在解剖细节上，类淋巴系统起源于蛛网膜下腔中的脑脊液（CSF）与脑动脉壁之间的界面。脑表面的大软脑膜动脉被一个套筒状液体腔隙包围，传统上称为Virchow-Robin间隙。当这些动脉穿透皮质表面进入实质时，它们仍然被一个血管周围间隙包围，该间隙由外部胶质（星形胶质细胞）结构和内部动脉壁界定。穿通动脉的壁由相关的基底膜支撑。围绕这个血管壁的是一个充满液体的腔隙，可以接收来自蛛网膜下腔的CSF。该腔隙的外边界由星形胶质细胞终足和形成中枢神经系统最外层边界（胶质界膜）的基底层组成。这种结构排列创造了一个与蛛网膜下腔CSF直接连续的动脉周围间隙，并建立了一条低阻力通路，CSF可通过该通路进入脑实质（图1）。沿动脉周围间隙的CSF对流转运被认为主要由动脉搏动驱动，血管运动以及呼吸和心脏周期也有额外贡献。体内双光子成像和粒子追踪研究表明，动脉壁运动是CSF在这些腔隙内运输的主要机械力。血管动力学扰动，如高血压中发生的，会显著减弱动脉周围流动，强调类淋巴流入依赖于完整的动脉功能。从解剖学角度看，动脉周围间隙构成了定向脑清除回路的“流入支”，CSF沿动脉通路进入实质，通过间质空间扩散，随后沿静脉周围路径清除。这种动脉到静脉的极性是类淋巴通路的一个决定性结构特征。在犬中，Virchow-Robin（血管周围）间隙已在组织学和MRI上得到记录，追踪穿通动脉从皮质表面进入深部灰质和白质，其分布与人类描述的高度相似。在高场MRI上，这些间隙表现为沿小穿通血管走行的线性或卵圆形T2高信号灶，特别是在基底节、丘脑和皮质下白质。这些结构的数量和口径随年龄增长以及与MRI上推测的小血管疾病或白质疏松样改变相关而增加，支持它们代表扩张的血管周围套筒而非腔隙性梗死的解释。尽管经典的活体双光子示踪剂实验（广泛用于啮齿动物模型）尚未在犬中广泛进行，但越来越多的实验和临床鞘内对比增强MRI研究提供了该物种动脉周围类淋巴流入的间接功能证据。在科研比格犬和临床犬患者中，鞘内注射钆基对比剂或其他示踪剂后，连续MRI通常显示基底池和主要脑动脉周围的血管周围轨迹早期增强，随后是延迟的实质和静脉周围信号增强。这种时间模式与CSF进入动脉周围套筒、随后与间质液交换以及沿血管周围通路引流一致。结合犬脑中Virchow-Robin间隙的明确形态，这些发现支持犬中存在功能性动脉周围腔隙，可能以类似于啮齿动物模型中描述的方式促进类淋巴流入。
2.2. 星形胶质细胞、AQP4极化和血管周围胶质鞘
血管提供导管，而星形胶质细胞提供关键的血管周围衬里，使这些导管功能上成为类淋巴。几乎所有脑血管都被星形胶质细胞终足包围，这些终足共同形成几乎连续的胶质鞘，称为胶质界膜。该鞘的一个标志是水通道蛋白-4（AQP4）水通道在面向血管壁的星形胶质细胞终足上的高表达和极化（图1）。这种极化不仅仅是一个生化特征，而是类淋巴功能的关键决定因素。AQP4使血管周围间隙和间质腔室之间能够快速双向水交换。血管周围胶质鞘的一个标志是AQP4在面向血管壁的星形胶质细胞终足上的极化表达。这种极化被认为是高效CSF-ISF交换和类淋巴转运的关键结构决定因素。从结构角度看，星形胶质细胞血管周围鞘及其富含AQP4的膜建立了血管周围CSF和脑间质之间的低阻力界面。类淋巴系统并非仅仅依赖通过细胞外空间的被动扩散，而是利用这种高度水渗透性的胶质边界来支持通过实质的对流或“整体”流体流动。血管周围基底膜、星形胶质细胞基底层和重叠的星形胶质细胞终足的组合架构创造了一个专门的微环境，其中血管张力、渗透梯度和细胞外溶质组成的变化可以动态调节流体运动的方向和幅度。这种星形胶质细胞-血管单元也是动态的。在脑水肿、创伤和一系列神经病理学中，星形胶质细胞肿胀，AQP4表达和极化改变，血管基底膜可能被破坏。这些变化重塑了血管周围间隙的几何形状和有效渗透性，为类淋巴转运对血管和胶质病理的高度脆弱性提供了机制基础。犬脑的免疫组织化学研究显示，AQP4在血管周围的星形胶质细胞终足、室管膜和胶质界膜上显著表达，与人类和啮齿动物中的分布相似。在自然发生的犬类疾病如脑膜脑炎、癫痫和脑肿瘤中，血管周围AQP4上调或重新分布，星形胶质细胞变得肥大，表明相同的星形胶质细胞-血管单元参与液体调节。在患有认知功能障碍和淀粉样血管病的老年犬中，已识别出星形胶质细胞增生和血管周围AQP4表达改变的特征。
2.3. 实质间质通路：从动脉周围间隙到静脉周围路径
一旦CSF穿过星形胶质细胞血管周围边界，它就会在脑细胞外空间（ECS）内与间质液混合。解剖学上，ECS由神经元、胶质细胞和微血管之间的狭窄通道和裂隙，占健康成年脑组织体积的约15-20%。其几何特性，特别是迂曲度（扩散路径偏离直线的程度）和体积分数，关键性地影响溶质和流体在脑实质内的扩散。示踪剂研究表明，净溶质运动从动脉周围流入区通过实质向静脉周围流出路径移动。然而，关于细胞外空间内整体流动与扩散的相对贡献仍存在争议。解剖排列——如细胞堆积密度、有髓纤维束和血管密度的区域差异——强烈影响溶质运动的空间分布和动力学。
2.4. 类淋巴系统的超微结构解剖
透射电子显微镜（TEM）将类淋巴系统定义为包含纳米级间质空间、毛细血管和动脉水平的复合血管基底膜、形成壁内引流通路的平滑肌细胞基底膜以及具有极化AQP4表达的星形胶质细胞胶质界膜的超微结构连续体。这些元素共同构成一个结构整合的通路，调节脑内液体交换、溶质清除和代谢稳态。在毛细血管和小动脉水平，血管周围间隙在超微结构上表现为由内皮和胶质界膜的星形胶质细胞基底层融合形成的血管基底膜，创建了一个与间质细胞外空间连续的纳米级通路。TEM研究显示，狭窄（约40-60 nm）、迂曲的间质空间与毛细血管基底膜直接连续，支持实质内以扩散为主的溶质运输以及大小受限的壁内血管周围引流通路进入。在毛细血管水平，血管壁由非开窗的内皮细胞层（通过紧密连接连接）、下方的内皮基底膜、嵌入的周细胞以及形成胶质界膜的腔外侧星形胶质细胞鞘组成。TEM揭示，毛细血管基底膜是内皮和星形胶质细胞基底层融合形成的复合结构，通常组织为三层结构：两个透明层夹着一个致密层。该基底膜与周围的间质空间直接局灶性连续，允许小溶质从实质进入壁内血管周围引流通路，同时排除较大颗粒物质，如大小受限的示踪剂和纳米颗粒实验所示。随着血管从毛细血管过渡到小动脉和动脉，超微结构组织变得越来越复杂。小动脉和动脉的中膜包含同心层的平滑肌细胞，每个细胞都有自己的基底膜包裹。TEM研究表明，间质液和溶质的壁内血管周围引流具体发生在这些平滑肌细胞基底膜内，这些基底膜共同在动脉壁内形成一个纵向的三维网络，将溶质从脑内向软脑膜和颈部淋巴通路引导。在穿透性皮质动脉水平，脑脊液沿软脑膜-胶质基底膜进入大脑，该基底膜是软脑膜和星形胶质细胞胶质界膜之间共享的特化基底层。电子显微镜显示，该软脑膜-胶质基底膜位于平滑肌层外部，形成一条狭窄的连续片层，没有传统意义上的真实Virchow-Robin“间隙”。TEM示踪剂研究进一步表明，引入CSF的颗粒物迅速积聚在该软脑膜-胶质基底膜内，但除非穿过星形胶质细胞终足层，否则不会直接渗透到间质空间中。星形胶质细胞终足构成类淋巴系统中的关键超微结构界面。这些特化的星形胶质细胞突起包裹60-98%的脑血管表面，并共同形成胶质界膜。TEM揭示，相邻终足由狭窄的终足间裂隙分隔，并且其血管周围膜显示高密度的AQP4水通道，反映了显著的分子极化。这种极化的AQP4分布被认为支持血管周围腔室与间质之间的快速双向水交换，同时保持对溶质运动的大小选择性。星形胶质细胞终足的超微结构改变——包括线粒体肿胀、嵴结构破坏、自噬泡积累以及正常终足组织丧失——已在与类淋巴清除受损相关的疾病（如特发性正常压力脑积水）中记录，并与血管周围AQP4表达降低相关。类淋巴转运通路存在的额外超微结构证据来自定位脑中外源性物质的电子显微镜研究。多模态透射电子显微镜和光谱分析已证明，在毛细血管和小动脉基底膜、血管周围（Virchow-Robin）腔室和间质空间中存在不溶性钆沉积物。这些沉积物通常与基底层和星形胶质细胞元素的折叠相关，而值得注意的是，在内皮细胞质中不存在，这种分布模式与沿基底膜定义的通路转运溶质而非跨内皮转运一致。
- 脑脊液、类淋巴系统与衰老犬
衰老是一个复杂的多因素过程，可定义为导致机体维持稳态能力逐渐下降的进行性生物学衰退。鉴于犬的品种和体型差异很大，老年犬被定义为其预期寿命最后三分之一的犬。在犬中，研究人员提出了十二个标志来突出与衰老相关的主要显著变化。2024年，Guelfi等人提出了另一个指标——水合水平，该指标直接影响水平衡，对肌肉、心血管系统和神经系统产生影响。在后一种系统中，水不仅在细胞膜完整性和神经元电信号传导介质中起重要作用，而且作为脑脊液的主要和基本组成部分。脑脊液（CSF）是一种无色液体，主要由水（99%）组成，含有低浓度的蛋白质、离子、神经递质和葡萄糖。已经提出了几种假说来解释脑脊液生理学背后的机制，涉及其产生和动力学。经典理论，即100多年前定义的“Weed-Dandy-Cushing假说”，将脉络丛确定为CSF产生的主要部位（约80%），并作为主要调节器。脉络丛由包含开窗毛细血管的血管化基质核心组成，覆盖有单层特化的分泌上皮细胞。由于这些毛细血管的内皮细胞缺乏紧密连接，它们具有高度渗透性，允许液体和溶质沿静水压和渗透梯度从血液进入基质腔室。因此，脉络丛是中枢神经系统中少数缺乏功能性血脑屏障的区域之一。相反，上皮细胞通过紧密连接相互连接，形成选择性屏障，严格调节物质从基质进入脑室系统，从而控制CSF成分。这种排列允许血液来源的物质进入上皮层，其进入脑室系统的转移受到选择性调节。CSF生理学的经典模型以脉络丛为中心，基于三个主要假设：(1) 脉络丛上皮主动形成和分泌CSF；(2) CSF在远端部位被动吸收；(3) 从脑室系统到蛛网膜下腔的主要单向流动。根据该理论，脉络丛产生CSF产生的压力梯度驱动液体从脑室向蛛网膜下腔移动。根据这个模型，CSF的产生主要由脉络丛上皮细胞顶膜上的Na+/K+-ATP酶介导的跨细胞钠（Na+）转运驱动。钠转运伴随着氯离子（Cl-）和碳酸氢根（HCO3-）通量，建立渗透梯度，促进水进入脑室系统。AQP1介导水通道从血液到CSF的转移。通过维持低细胞内Na+浓度，Na+/K+-ATP酶产生驱动Na+跨基底膜进入的电化学梯度，可能由Na+依赖性HCO3-共转运蛋白NCBE和/或Na+/H+交换蛋白NHE1介导。Na+转运的重要性进一步得到Na+转运蛋白基因缺失的支持，这种缺失显著减少CSF产生和脑室大小。HCO3-和Cl-转运在CSF形成中也起重要作用。有人提出，细胞内HCO3-积累促进其通过HCO3-通道和HCO3-/Cl-交换蛋白AE2外流，导致细胞内Cl-积累并产生梯度，驱动Cl-通过顶膜Cl-通道和转运蛋白（如NKCC1）分泌。Na+、Cl-和HCO3-从血液到脑室的协调运动建立了水运输所需的渗透梯度。水通过脉络丛上皮的运动主要通过高渗透性水通道AQP1发生，该通道主要在顶膜表达。尽管其作为水通路的排他性存在争议，但AQP1对CSF产生至关重要，因为其缺失显著减少CSF分泌和上皮水渗透性。总体而言，离子和水的整合转运导致CSF形成，与血浆相比，CSF含有低水平的蛋白质和K+，较高浓度的Na+、Cl-和Mg2+，以及约99%的水。然而，由于经典理论与实验证据之间的差异，Bulat、Orešković和Klarica提出了一个新的CSF流体动力学模型。在该模型中，CSF通过跨毛细血管壁的液体过滤形成，CSF和间质液体积由蛋白质和离子梯度驱动的静水压和渗透力调节。水从高压毛细血管过滤到间质液和CSF，而相对不渗透的电解质产生渗透反压。当血液到达低压毛细血管和小静脉时，水被重吸收，导致CSF和间质液（ISF）之间的持续交换。类淋巴系统的发现完全支持了Bulat、Klarica和Oreskovic的假说。2012年，Iliff等人提供了支持定向动脉周围流入和静脉周围流出的实验证据，与上述解剖框架一致。类淋巴系统是一个主动的、能量依赖的过程，由多种机制驱动：持续的CSF产生、呼吸，尤其是动脉搏动。类淋巴系统的生理调节复杂且依赖于多种因素。实验研究表明，动脉搏动是关键因素：减少脑动脉的搏动会损害CSF进入大脑，而增加搏动则会增强类淋巴流。动脉搏动促进CSF进入血管周围间隙，并促进CSF与间质液之间的交换，解释了为什么类淋巴流主要沿动脉而非静脉发生。呼吸和低频血管舒缩振荡也对脑流体动力学有贡献。觉醒状态强烈影响类淋巴活动。在睡眠期间，CSF流动和间质溶质（包括β-淀粉样蛋白）的清除增加。这种效应与去甲肾上腺素能张力降低和细胞外空间扩张有关，这促进了液体交换。在人类中，睡眠时的身体姿势也起作用：侧卧位比仰卧位或俯卧位促进更有效的清除，强调了姿势和重力因素的影响。功能上，类淋巴系统支持代谢废物（包括Aβ和tau）的清除，并有助于营养物质和溶质在脑内的分布。此外，类淋巴系统对营养分布（包括葡萄糖输送）、药物运输和细胞间通讯至关重要。如上所述，AD的特征是淀粉样蛋白-β（Aβ）和过度磷酸化tau的积累，这些过程越来越多地与脑清除机制受损（而非单纯过度产生）相关。除了促进待清除物质的清除外，类淋巴系统还允许葡萄糖和其他营养物质流入神经元和星形胶质细胞，以及运输胆固醇和脂质。类淋巴流还通过影响星形胶质细胞钙活性和机械激活特定受体，参与旁分泌信号传导和机械传导，强调其在脑生理学中的整合作用。由于阿尔茨海默病患者被认为表现出脑脊液动力学受损，一种致病假说认为，类淋巴功能降低——从而清除能力下降——促进了AD相关蛋白的聚集和积累。这个模型的发展极大地扩展了知识，统一了先前关于这种液体交换的生理假说，并允许进一步探索其分子方面，表征AQP4在细胞水平、星形胶质细胞及其在该系统中的结构和功能作用。尽管该模型取得了有希望的进展，但仍需要进一步和更详细的转化研究来阐明这些改变如何促进人类AD的发病机制。临床前模型的研究表明类淋巴系统在清除β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau中的作用，从而支持了该系统的结构和/或功能功能障碍导致AD发病机制的假说。然而，人类研究尚未完全阐明类淋巴功能障碍在AD和其他神经退行性疾病发展中的作用。同样，尽管没有专门研究关注类淋巴系统在犬认知功能障碍（CCD）发病机制中的作用，但这可能代表未来研究的一个新的有趣领域（图2）。类淋巴系统在犬认知功能障碍及其发病机制中的作用尚未被研究。然而，与人类一样，犬表现出与淀粉样蛋白-β病理相关的神经病理学改变，并且淀粉样蛋白-β的沉积是进行性的，具有四个成熟阶段，表明淀粉样蛋白病理的逐渐发展类似于人类AD的早期阶段。由于这些变化自然发生，并且犬会出现年龄相关的认知衰退，因此犬模型为研究早期致病事件以及支持研究结果向人类神经退行性疾病的转化提供了有用的平台。
3.1. 水通道蛋白-4通道
小鼠体内成像研究证明存在一个结构化的对流转运系统，而非简单的扩散。简而言之，CSF主要受动脉搏动驱动，从蛛网膜下腔进入大脑，呼吸和压力梯度也有额外贡献。然后液体通过富含AQP4的水通道渗透到实质中，这些水通道高度富集在星形胶质细胞终足中，促进脑脊液和间质腔室之间的交换。这种流入产生朝向静脉周围空间的ISF对流，最终液体和溶质从这里被引流到颈部淋巴系统。缺乏AQP4基因、α-肌营养不良蛋白相关糖蛋白基因（Snta1）或接受AQP4功能药理学抑制的小鼠的实验研究表明，该通道及其血管周围星形胶质细胞定位在类淋巴转运中的关键作用。在这些条件下，类淋巴功能显著受损，导致CSF流入减少和脑溶质清除减弱。尽管AQP4是一种水选择性通道，但它直接或间接促进溶质清除的精确机制仍不完全清楚。已知AQP4是中枢神经系统中的主要水通道，主要在星形胶质细胞突起中表达，特别是在衬里脑血管的血管周围终足膜中。AQP4四聚体组装成更高阶的超分子结构，称为正交颗粒阵列（OAP）。表达两种主要的AQP4亚型，M1和M23。较短的M23亚型通过N端分子间相互作用形成OAP核心，而较长的M1亚型通常分布在这些阵列的外围。由于与肌营养不良蛋白相关蛋白复合物（DAPC）的相互作用，OAP在血管周围星形胶质细胞终足中高度富集。具体来说，AQP4与α-肌营养不良蛋白聚糖结合，该蛋白聚糖将通道连接到肌营养不良蛋白，并通过α-肌营养不良蛋白聚糖连接到血管周围胶质基底膜内的细胞外基质蛋白，如层粘连蛋白和集聚蛋白。这种高度有序的分子架构导致在血管周围和间质腔室之间的界面处形成高密度的AQP4通道（图1和图2）。AQP4的极化定位最小化了CSF-ISF交换的阻力，从而促进有效的液体转运。根据这种解释，与野生型对照相比，在小脑延髓池注射荧光示踪剂后，AQP4基因敲除小鼠显示CSF流入显著减少。值得注意的是，虽然动脉周围示踪剂进入基本保持完整，但示踪剂从动脉周围空间进入周围实质的运动显著受损，表明AQP4特别促进血管周围空间和间质腔室之间的液体转移。大量证据进一步支持星形胶质细胞AQP4在类淋巴转运中的核心作用。星形胶质细胞终足覆盖超过60%的脑毛细血管表面。AQP4调节沿与Virchow-Robin间隙连续的血管周围通路的对流液体运动。AQP4基因敲除小鼠模型的荟萃分析一致显示ISF和CSF示踪剂通量减少，证实了AQP4在CNS液体稳态中的重要性。除了其血管周围定位外，AQP4还在脑室室管膜细胞中表达，进一步有助于全局脑水平衡的调节。M23亚型似乎在类淋巴功能和星形胶质细胞突起运动性中起主导作用。AQP4表达、亚型组成或血管周围极化的改变已涉及广泛的神经学和神经病理学状况，包括神经退行性疾病、创伤性脑损伤、脑血管疾病和中枢神经系统恶性肿瘤。AQP4的正确血管周围定位取决于肌营养不良蛋白相关复合物的完整性，该复合物稳定神经血管单元。DAPC基因表达的改变与痴呆症中的认知衰退有关，而DAPC组分的实验性破坏导致AQP4错位和类淋巴功能受损。此外，AQP4定位通过钙调蛋白依赖性信号通路动态调节。通过TRPV4通道的钙内流和下游蛋白激酶信号控制AQP4从细胞内囊泡到星形胶质细胞质膜的运输。环境和生理刺激，如缺氧和低温，可以增强AQP4表面表达，而钙调蛋白信号的药理学抑制已被证明可减轻脑水肿并改善实验性损伤模型中的功能恢复。类淋巴活动也受到昼夜节律的强烈影响，液体运输在睡眠和麻醉期间显著增强。这些节律性波动与睡眠依赖性AQP4的运输和表达相关，而昼夜节律钟基因的实验性破坏会导致AQP4定位和间质液流动的失调。Alvarez等人首次描述了健康犬脑中AQP4的存在和分布，证明其模式与人类描述的模式高度相似。AQP4在星形胶质细胞膜中广泛表达，在血脑屏障沿线的血管周围终足处有显著定位。在灰质和白质中均观察到年龄相关的AQP4分布改变。此外，患有特发性交通性脑积水的犬在脑脊液中表现出AQP4浓度升高，这与在脑液超负荷相关的病理状况（包括内部脑积水）中AQP4上调的报告一致。
综上所述，犬认知功能障碍与人类阿尔茨海默病在病理生理学上存在广泛重叠，类淋巴系统功能障碍是连接两者核心病理机制的关键环节。犬作为自发性、环境相关的大型动物模型，为研究Aβ、血管病理与类淋巴/血管周围清除障碍的相互作用提供了独特平台，有助于推动跨物种神经退行性疾病机制的理解及治疗策略的开发。
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