引言
阿尔茨海默病(AD)是痴呆症的主要病因，且作为重大公共卫生挑战持续上升。尽管寻找疾病修饰疗法的努力仍在继续，但AD研究中最重要的优先事项之一是确定能够预防或延缓AD的因素。AD痴呆的预防包括避免AD病理过程（抵抗）和应对AD病理（弹性）。越来越多的证据表明，一生中发生的抵抗和弹性因素可能是痴呆症症状发作年龄和认知衰退率的潜在修饰因子。因此，确定认知储备因素与疾病发病机制之间的相互作用并加以验证，仍然是AD研究中最关键的挑战之一。
研究者们已努力阐明抵抗、弹性和认知储备与AD相关的概念。抵抗是指大脑通过遗传或环境保护因素避免或最小化AD相关病理积累的能力。相比之下，弹性是指即使在存在潜在神经病理变化的情况下，仍能保持认知表现的能力。认知储备作为弹性的一种形式，反映了个体如何容忍或补偿如AD中发生的脑部变化。认知储备作为一种修饰因子，塑造了神经病理学与临床表现之间的关系，捕捉了基于个体生物负担预测的认知状态与其实际表现之间的差异。认知储备被认为因人而异，并源于神经生物学影响和累积的生活经验（如教育、认知参与和体育活动）的结合，这些经验增强了大脑对年龄相关变化和病理的适应能力。先前研究已探索了认知储备对痴呆症患病率和疾病进展的影响。然而，关于认知储备在疾病无症状阶段的影响以及纵向研究探索认知储备对症状发作年龄和疾病进展的影响的证据有限。
在显性遗传阿尔茨海默病(DIAD)中，与散发性晚发AD相似，症状发作年龄和临床异质性存在差异，即使在同一变异和家庭成员中也是如此。例如，携带相同变异的家庭可能表现出5至10年的症状发作年龄差异。先前研究表明，家族变异状态仅解释了DIAD个体间显著异质性的一部分。相反，观察到的变异可能源于其他因素（如环境、代谢或表观遗传）。使用DIAD作为模型研究AD中的认知储备可能有助于确定个体的抵抗和弹性水平如何影响AD病理生理学的进展，增强对病理的抵抗，延迟症状发作年龄，并降低认知衰退率。DIAD模型还提供了在无症状阶段检查认知储备的机会，为了解弹性与抵抗因素如何在临床症状出现前发挥作用提供见解。使用DIAD作为探索认知储备效应的模型可能有助于克服类似研究在散发性AD(sAD)中面临的重大挑战，包括不确定谁将发展为痴呆症、发作年龄的变异以及与年龄相关的合并症混淆；所有这些因素在DIAD中都更为受限，其中发作高度可预测，且个体更年轻、更健康。因此，DIAD为AD研究提供了一个独特的转化模型，用于研究抵抗和弹性因素对发作年龄和疾病进展的影响，同时控制晚年合并症和其他混杂因素（如血管疾病和药物）以及遗传变异。
传统上，认知储备通过静态代理变量（如教育年限和工作复杂性等）间接探索。然而，这些测量有几个局限性，包括尝试将作为一生中动态演变的构造表示为静态，相关分析中容易受到混杂影响，以及相同的代理变量值（如12年教育）可能反映不同个体和文化背景下的截然不同经历。为应对这些局限性，几项研究提出更直接地估计认知储备，作为考虑人口统计影响和脑病理标志后认知表现的残差方差。
在这项研究中，我们的认知储备测量遵循残差法来量化连续储备测量。该方法将认知分数分解为由神经病理学代理测量（生物标志物成分）、人口统计成分和储备成分解释和未解释的成分。这种方法也更适合纵向分析。我们使用来自DIAN观察性研究的横断面和纵向数据，该研究招募了来自已确认携带致病或可能致病的APP、PSEN1或PSEN2基因变异家族的DIAD参与者，以评估认知储备如何影响DIAD中的症状发作年龄和认知衰退率。我们假设1-认知储备修饰症状发作年龄和转化为痴呆症；具有较高认知储备的个体比具有较低储备的个体更可能保持无症状；2-认知储备修饰临床衰退率，使得更大的储备与更少的纵向衰退相关。
方法
参与者
参与者通过DIAN观察性研究招募，该研究招募了来自已确认携带APP、PSEN1或PSEN2基因致病或可能致病变异家族的个体。该研究包括DIAD携带者和非携带者，他们在参与的国际站点接受标准化临床、认知、影像学和生物标志物评估。非DIAD携带者是来自DIAD家族的生物相关家庭成员，经测试对家族内分离的致病变异呈阴性。参与者入组和程序此前已有描述。本分析中包含的所有个体均完成了标准化临床评估、全面认知测试、多模态神经影像学以及用于生物标志物检测的CSF和血液采集。DIAN研究站点、招募程序和评估协议的详细描述此前已有报告。
临床和神经心理学评估
参与者接受了基于国家阿尔茨海默协调中心统一数据集的标准化临床评估。该评估包括信息提供者访谈、详细的医疗和家族史、神经和身体检查、功能评估以及结构化认知测验。症状发作前的估计年数(EYO)计算为参与者的基线年龄减去其家族变异的预期发作年龄。症状发作年龄基于变异特定期望的首次症状发作平均年龄或父母首次症状发作年龄计算（如果变异的预期症状发作年龄未知）。临床痴呆严重程度根据标准协议和标准使用全球临床痴呆评定(CDR)确定。临床进展使用简易精神状态检查和临床痴呆评定-总和量表(CDR-SBs，较高值表示更大的临床损害)的连续评分进行评估。认知表现及其变化率使用个体标准化神经心理学测试分数(如数字符号、类别和语言流畅性；轨迹A和B；以及逻辑记忆延迟回忆)和由简易精神状态检查总分、韦氏记忆量表修订版的逻辑记忆延迟回忆分数、韦氏成人智力量表修订版的数字符号编码测试总分、动物流畅性测试和波士顿命名测试组成的综合分数进行量化。DIAN认知综合分数及其测量特性已在其他地方发表。进行评估的临床医生和神经心理学家对参与者的变异状态不知情。
储备测量
储备测量使用结构方程模型(SEM)框架进行量化，其中认知表现被分解为3个正交成分：人口统计学成分(CogD)、生物标志物成分(CogB)和储备成分(CogR)。这3个成分被概念化为修饰潜在病理与临床表现之间关系的修饰因子。CogD指由人口统计学因素(即年龄、教育、性别、种族、社会经济地位[SES]和血管负担评分)解释的认知综合分数的方差。CogB指由病理测量和神经退行性变变量标志(即CSF pTau217/Aβ42、匹兹堡化合物B正电子发射断层扫描(PiB-PET)、氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)、MRI皮质体积和MRI海马体积)解释的认知综合分数的方差。CogD和CogB都被建模为各自预测因子的确定性线性组合。CogR被建模为具有单位方差的潜在因子，约束为与CogD和CogB正交，表示认知综合分数中未被这些决定因素解释的残差方差(图1)，反映认知储备。概念上，参与者i的CogR可以表示为残差认知综合分数，基于图1中的估计系数。
由于CogR被建模为潜在随机变量，它不是作为原始残差计算的。相反，CogR是从SEM的因素评分程序中估计的，该程序推断出归因于CogD或CogB的认知表现，同时考虑测量误差、潜在方差和模型强加的正交约束。
生化分析
DNA使用既定实验室程序从外周血中分离。通过PCR扩增相关外显子后进行Sanger测序确认APP、PSEN1和PSEN2的致病变异状态。CSF采集和处理遵循模仿阿尔茨海默病神经影像学倡议所用程序的程序。采集后，生物样本在干冰上运输至华盛顿大学的DIAN生物标志物中心进行集中分析。使用INNO-BIA AlzBio3 xMAP Luminex测定法量化Aβ1-42、总tau和磷酸化tau(p-tau181)的浓度，采用统一分析协议。
神经影像学
作为涉及20多个影像中心的国际显性遗传阿尔茨海默网络观察性研究(DIAN-OBS)的一部分，实施了标准化协调程序以确保跨站点数据可比性。
FDG和淀粉样蛋白PET
采集和处理遵循标准化DIAN协议。简而言之，对于淀粉样蛋白PET，[11C]PiB数据被处理以获得34个皮质和6个皮下FreeSurfer定义的感兴趣区域(ROIs)的标准摄取值比率(SUVRs)，使用小脑灰质作为参考区域；所有区域值均校正了部分体积效应。通过平均楔前叶、前额(上部和前中额)、眶额(外侧和内侧)和外侧颞(上颞和中颞)皮质的SUVRs得出PiB复合分数。FDG-PET扫描使用协调的DIAN协议获取：参与者通过推注注射接收约5 mCi的[18F] FDG。FDG摄取被量化为FreeSurfer定义的ROIs中的SUVRs，归一化为脑桥摄取，并使用与淀粉样蛋白PET相同的跨站点协调和部分体积校正管道进行处理，以确保跨扫描仪和站点的一致性。
MRI
结构MRI采集使用AD神经影像学倡议协议进行。所有中心均使用3T扫描仪，并需满足质量保证基准以确保采集均匀性。图像使用FreeSurfer软件套件(版本5.3-HCP-patch)进行预处理，用于皮质重建和体积分割。随后，所有体积ROI T1测量均归一化为每个参与者的颅内体积。为评估全局皮质萎缩，使用了受DIAD影响的皮质ROI特征图，包括楔前叶、外侧和内侧眶额、前内侧和上额，以及上颞和内侧颞区域。
统计分析
我们采用了两步分析方法，使用临床痴呆评定-总和量表(CDR-SBs)作为主要临床结果，其中较高分数表示更大的认知和功能损害。在第一步中，我们拟合潜在变量模型，将基线认知综合分数的方差分解为3个不相关的成分：人口统计学成分(CogD)、生物标志物成分(CogB)和储备成分(CogR)。在第二步中，我们检验了获得的潜在认知成分与基线和纵向CDR-SB的关联，以测试认知储备与临床状态和疾病进展相关的假设。
CDR-SB在基线和纵向随访中使用广义线性混合效应模型进行建模，以基线潜在认知成分(CogR、CogD和CogB)作为预测因子。由于CDR-SB的特点是零值比例高且非零值右偏，因此指定了障碍对数正态分布。横断面和纵向模型均包括EYO、3个认知成分及其与EYO的交互的固定效应。为考虑由基于家庭的设计引起的相关观测，横断面模型纳入了家庭级随机截距，而纵向模型包括个体级随机截距。
为检查储备成分的纵向变化，将拟合的潜在变量模型应用于随访数据，以估计每次访问时的CogR。这些纵向CogR值使用具有变异组、EYO及其交互的固定效应的线性混合效应模型进行建模。
所有评估认知储备(CogR)与临床结果(症状发作和疾病进展)的分析均限于DIAD携带者，以捕获认知储备在AD病程内的效应。非DIAD携带者(nMC)仅包含在评估CogR随症状发作前估计年数(EYO)的变化中，作为家族参考组，用于表征在没有变异相关病理的情况下CogR的预期轨迹。
标准协议批准、注册和患者同意
从患者或其法定代表处获得书面知情同意。DIAN参与站点的机构审查委员会批准了研究的所有方面。DIAN-OBS研究在ClinicalTrials.gov (NCT00869817)注册。
结果
在DIAN队列中，710名个体(非DIAD携带者n = 271；无症状DIAD携带者n = 284，有症状DIAD携带者[sMC] n = 155)被纳入分析。在DIAD携带者中，77.0%有PSEN1，6.6%有PSEN2，16.4%有APP致病变异。参与者特征见表1。简言之，整个队列的EYO范围从-37.09(变异症状发作年龄前的年数)到18.11(变异症状发作年龄后的年数)。sMC组中的CDR评分范围从0.5(非常轻微)到3(严重)。大多数队列(n = 468)可获得纵向评估，平均随访时间约为2.24年。
CogD、CogB和CogR与认知综合分数呈中度正相关。认知综合分数与人口统计学、储备和生物标志物成分的相关系数分别为0.39、0.58和0.80。成分中较高值与更好的认知功能相关。当参与者年轻、男性、受教育程度高且SES较高时，人口统计学成分值较高。当参与者FDG SUVR较高、海马体积较大、皮质体积较大、CSF pTau217/Aβ42较低且PiB-PET SUVR较低时，生物标志物成分值较高。
认知储备、临床状态和疾病进展
为探索脑弹性(通过CogR测量)对临床状态和进展的影响，我们探索了成分、基线临床状态和临床进展之间的关联。对于无症状DIAD携带者，使用零膨胀模型并在调整EYO后，储备成分每增加1个标准差，CDR-SB = 0的几率乘以3.66(95% CI 2.11-6.38)，而人口统计学成分和生物标志物成分每增加1个标准差，几率分别乘以1.24(95% CI 0.76-2.02)和7.77(95% CI 3.40-17.80)(表2)。一旦出现症状，只有储备和生物标志物成分显著。储备和生物标志物每增加1个标准差，基线CDR-SB分别减少0.83倍(95% CI 0.75-0.92)和0.60倍(95% CI 0.52-0.69)。
纵向来看，所有3个成分的较高值都与转换为轻度认知障碍或痴呆的较低几率相关(表3)。所有成分都显著增加了CDR-SB保持为0的几率。储备、人口统计学和生物标志物成分每增加1个标准差，几率分别增加3.29倍(95% CI 2.06-5.26)、1.52倍(95% CI 1.04-2.23)和11.82倍(95% CI 5.67-24.63)。症状发作后，所有成分均与较低的CDR-SB相关，而只有CogB显著。CogB每增加1个标准差，CDR-SB总分减少0.73倍(95% CI 0.64-0.83)。
认知储备修饰预期症状发作年龄
为探索认知储备是否解释预期症状发作年龄的变异，根据基线CogR成分的三分位数截断值定义了3组(高CogR、中CogR与低CogR)。独立于生物标志物和人口统计学成分，较高的基线CogR与保持无症状(CDR-SB = 0)的较高几率显著相关，无论变异预期症状发作年龄如何(图2)。尽管在统计学上不显著，症状发作后(CDR-SB>0)，高CogR组显示出较低的进展几率。
认知储备的纵向变化
在使用以症状发作估计年龄为中心的分段系数函数的线性混合效应模型中(EYO = 0)，DIAD携带者(MC)在EYO = 0时与非携带者(nMC)相比表现出显著较低的认知储备。在EYO = 0时，nMC的估计平均CogR为0.75，MC为0.49，反映出-0.26的显著组间差异(p = 0.0028)。在症状发作估计年龄前(EYO <0)，nMC显示出CogR随时间增加(每年0.033，p < 0.001)，而MC表现出显著减弱的增加(斜率差异 = -0.017，p = 0.0011)。在EYO = 0之后，nMC显示出CogR无显著变化(斜率 = -0.009，p = 0.504)，而MC显示出显著更陡的下降(斜率差异 = -0.070，p < 0.001)，表明随着疾病进展和病理负担增加，储备机制逐渐耗竭。
讨论
本研究提供了认知储备显著修饰DIAD个体症状发作年龄和认知衰退率的新证据。我们的研究表明，较高的认知储备值与延迟转变为轻度认知障碍和减缓临床痴呆评定量表评分的进展相关。这些结果验证了认知储备作为阿尔茨海默病理缓冲器的假设，特别是考虑到DIAD携带者症状发作年龄和疾病进展差异，强调了认知储备作为AD保护因子的潜力。我们的研究支持并扩展了先前研究，这些研究已证明认知储备在散发性AD形式中具有类似的保护作用，但具有独特优势，即使用DIAD支持在疾病症状和无症状阶段研究认知储备。此外，与我们的第二个假设一致，我们发现较高的认知储备与随时间认知衰退率较慢相关，表明即使在症状发作后，认知储备继续通过减缓认知衰退的进展发挥保护作用。
我们的研究使用残差法量化认知储备，这种方法与传统代理变量（如教育或职业复杂性）相比具有几个明显优势。通过将认知储备定义为考虑生物标志物负担和人口统计学特征等因素后认知表现中剩余的未解释方差，我们避免了使用静态代理变量，这些变量不考虑持续行为或环境因素在整个生命周期中的动态变化影响。使用这种方法，我们还能够捕获认知储备的变化，这可能是由于可改变变量的影响，这些变量可能随时间变化。
DIAD个体中高认知储备导致症状发作年龄延迟可归因于几种机制，包括补偿性脑网络、更高的神经效率、增强的突触密度和可塑性，以及改善的血管健康。假设这些因素将有助于减轻神经病理标志物（如Aβ和tau）的传播和进展，即使在遗传易感人群（如DIAD携带者）中，从而有助于更长的临床前阶段。个体之间在认知储备背景下补偿机制使用方面的差异可能是遗传和生活方式因素差异的结果。先前使用DIAN队列的研究表明，持续的生活方式因素，如体育活动、教育和复杂的认知活动，已被证明可以增强认知储备，即使在早期病理变化存在的情况下。
我们的研究还表明，人口统计学因素，例如年龄、性别、教育和SES，在DIAD个体中保持无症状状态方面起着重要作用。这与先前研究表明人口统计学因素有助于抵抗脑老化相一致。然而，症状发作后，人口统计学成分的影响减弱，只有储备(CogR)和生物标志物(CogB)成分与疾病进展显著相关。这表明，一旦症状发作，临床进展的主要决定因素是生物因素和认知储备，而不是人口统计学因素。同样，储备机制的效果在症状发作后减弱，与认知储备评分下降相吻合。这些发现表明，随着病理负担增加，储备机制逐渐耗竭，触发高认知储备个体的症状发作。
我们的研究结果与sAD研究的一致性表明，认知储备在不同AD形式中普遍作用，从而弥合了我们对神经退行性变弹性的理解中的一个重要差距。在DIAD和sAD中，较高的认知储备延迟症状发作年龄，即使存在显著病理。这为将针对这些可改变因素的干预措施与sAD和DIAD环境中潜在影响结果联系起来提供了一个框架。尽管有这些相似之处，我们的研究与sAD研究不同，sAD研究表明，具有高认知储备代理的群体在症状发作后表现出比其低认知储备对应群体更快的认知衰退。
尽管我们的发现提供了有价值的见解，但有一些值得注意的局限性。一个主要局限是样本量相对较小，特别是具有不同认知储备特征(高vs低)的亚组，这限制了亚组分析的效力。DIAD队列尽管为研究AD中的弹性提供了优秀模型，但由具有AD罕见遗传形式的个体组成，这限制了我们对sAD病例发现的普遍适用性。
尽管存在这些局限性，本研究展示了几个关键优势。主要优势之一是能够研究无症状和早期症状阶段，这是由于变异特异性症状发作年龄的可预测性，这使得能够捕捉补偿机制仍活跃的关键窗口。另一个优势是使用残差法量化认知储备，允许评估传统人口统计学代理之外的个体差异。
总之，本研究显著推进了我们对认知储备在AD中作用的理解。它强化了认知储备是修饰AD临床病程的影响因素的概念。未来研究应阐明认知储备影响疾病进展的机制，并更好地了解以认知储备为重点的干预措施改变不同人群AD病程的潜力。未来方向应探索对本队列中认知储备有贡献的分子和遗传途径。
术语表
AD：阿尔茨海默病
CDR-SB：临床痴呆评定-总和量表
CogD：人口统计学认知表现
DIAD：显性遗传阿尔茨海默病
DIAN：显性遗传阿尔茨海默网络
DIAN-OBS：显性遗传阿尔茨海默网络观察性研究
EYO：估计发作前年数
FDG-PET：氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描
MC：DIAD携带者
nMC：非DIAD携带者
PiB-PET：匹兹堡化合物B正电子发射断层扫描
ROI：感兴趣区域
sAD：散发性阿尔茨海默病
SEM：结构方程模型
SES：社会经济地位
sMC：有症状DIAD携带者
SUVR：标准化摄取值比率
致谢
作者感谢参与者及其家人的无私奉献，以及各参与站点的DIAN研究和支持人员对本研究的贡献。作者衷心感谢Sally Johnston的慷慨支持，这对推进他们的研究项目至关重要。
【全文结束】