摘要
当前认知障碍的框架越来越多地纳入生物标志物信息，但临床分类仍然基于客观认知衰退及其功能后果的证明。本文探讨了生物定义与临床定义之间的平衡，并讨论了对诊断、护理和研究的影响。轻度认知障碍(MCI)或轻度神经认知障碍代表了正常老化与痴呆之间具有临床意义的中间阶段，使早期检测、及时干预和纵向监测成为可能。在常规医疗中，对所有患者进行全面的神经心理学测试是不可行的；相反，结合简短筛查、临床评估、信息提供者信息和针对性转诊的分级诊断方法似乎最为实用且诊断上最稳健。在研究环境中，整合认知表现与功能测量的结果比仅依赖认知的终点更能捕捉临床有意义的变化。然而，定义和结果测量的异质性限制了研究间的可比性，关于可行性、文化有效性和患者相关结果整合的挑战依然存在。临床上有用的认知障碍定义应将客观缺陷与现实世界影响结合起来。实用的分级诊断路径最适合常规医疗，而未来工作应集中在标准化、可行性和研究结果与患者相关利益的一致性上。
关键总结要点
- 认知衰退的定义越来越多地基于生物学，但临床相关性仍不足操作化
- 客观认知缺陷以及（可用时）信息提供者信息应构成诊断决策的骨干
- 多模式评估是最理想的，但在常规护理中往往不可行
- 调整人口统计学、教育和文化变量仍然是主要挑战
- 具有临床意义的定义必须适用于现实护理环境
- 患者相关结果、生活体验和现实世界功能必须整合到具有临床意义的衰退定义中
引言
认知障碍和痴呆症的患病率正在稳步上升，给全球医疗系统带来越来越大的压力[1]。随着这一流行病学发展，人们越来越认识到这些疾病的定义和诊断方式如何关键性地塑造临床护理、研究和卫生政策。在这种背景下，阿尔茨海默病(AD)及相关疾病的构想正在经历根本性转变：传统上，AD被定义为一种临床实体，诊断和治疗决策主要基于认知症状及其功能后果的存在[2]。然而，生物标志物研究的进展现在可以在明显临床症状出现之前很久就检测到潜在的神经退行性过程，使基于生物学的疾病定义得以建立[2, 3]。在AD背景下，最成熟的生物标志物包括脑脊液Aβ42/40比率和磷酸化tau(p-tau)、通过核医学技术获得的分子成像生物标志物如淀粉样蛋白正电子发射断层扫描(PET)和tau PET，以及新兴的血液生物标志物如血浆p-tau217。这些生物标志物反映了不同的病理过程，包括淀粉样蛋白沉积、tau病理和神经退行性变，目前为支持生物标志物的诊断提供了最有力的证据基础[3]。对于大多数非AD痴呆症，可比较的生物标志物框架仍然远未充分开发。它们还为针对特定病理生理机制的疾病修饰疗法的开发提供了基础。然而，重要的局限性仍然存在。生物标志物阳性不一定表明个体当前或未来的临床损害，解释常规护理中的这些发现通常具有挑战性，特别是如果在无症状个体中测量。事实上，阿尔茨海默病协会工作组目前不建议在临床实践中对无症状个体进行生物标志物测试[3, 4]。过度依赖生物学定义可能会使诊断与临床有意义的结果脱节，例如功能下降、患者体验、照护者负担和现实影响[2]。
因此，在生物定义和其在临床实践中的实际应用之间存在一个差距。尽管生物标志物可以提高诊断准确性，但临床决策仍然依赖于对患者的详细病史，以及在可能的情况下，可靠信息提供者的病史、全面的神经系统检查、认知表现评估、确定功能状态以及应用个体背景[5,6,7]。因此，平衡这些观点对于确保疾病特征化的进步能够转化为对患者的有意义益处至关重要。
本综述主要关注AD连续体，其中支持生物标志物的诊断路径目前最为先进[3]。在相关差异诊断、混合病理和更广泛地应用临床有意义的结果评估方面，讨论了其他神经退行性和血管认知障碍。生物标志物阳性的局限性在于它并不等同于临床疾病[8]。相当数量的认知功能正常的老年人显示出淀粉样蛋白病理的迹象，但长期保持临床稳定[9]。进展的风险取决于年龄、存在的生物标志物组合、共存病理、遗传背景、认知储备和随访期的长度[10]。此外，预测价值根据先验概率和临床环境而显著变化。生物标志物的解释因混合病理、检测可变性和关于最佳阈值的不确定性而进一步复杂化[11,12,13]。因此，生物标志物发现应被解释为潜在病理的概率指标，而不是对未来认知衰退的明确预测[2, 14]。
概念定义
生物标志物可以完善病因学分类并提供关于潜在病理生理学的信息，但它们不能替代认知综合征的临床识别。当前框架，包括国家衰老研究所-阿尔茨海默协会(NIA-AA)的轻度认知障碍(MCI)和痴呆症标准，以及基于《精神疾病诊断与统计手册》(DSM)-5的概念，强调诊断必须仍以客观可测量的认知衰退及其功能后果为基础[5,6,7, 15]。特别是，国际工作组(IWG)工作组区分了适用于各种环境的核心临床标准和目前用于提高诊断确定性的生物标志物知情方法，后者主要在研究环境中使用[2]。最近的努力也提出了更广泛且可能减少污名化的术语，如"成人认知障碍"，尽管这些概念尚未在临床实践或研究框架中得到广泛应用[16]。同时，Jack等人提出的严格生物学定义基于与临床症状无关的生物标志物谱来概念化AD[3]。虽然这种基于生物学的方法为临床试验等研究目的提供了所需感知客观性和特异性的潜在优势，但它可能不太直接适用于现实世界的临床决策，后者继续依赖于认知表现、功能影响和临床背景的评估。
为了整合这些观点，需要一个跨疾病连续体的阶段跨度操作框架，将生物疾病过程与临床有意义的结果联系起来。如图1所示，AD可以概念化为一个连续过程，范围从生物标志物阳性无症状状态到严重痴呆，在此过程中评估相同的核心领域—认知、功能、全球临床状态和患者相关结果—但它们的相对重要性随着疾病阶段而变化[2, 17]。在早期阶段，生物标志物状态和敏感认知测量占主导地位，而在后期阶段，功能衰退、全球临床状态、行为表现、照护者负担和生活质量成为临床相关性的主要决定因素[18, 19]。重要的是，这一框架反映了欧洲药品管理局(EMA)和美国食品药品监督管理局(FDA)的监管观点，强调仅靠认知或生物标志物变化不能确立临床益处，需要证明对功能、独立性或疾病进展有有意义的影响[20, 21]。
![图1：AD连续体上的生物标志物知情结果评估，说明了一个阶段跨度框架，范围从生物标志物阳性无症状状态、微妙的前症状变化到痴呆。核心领域（认知、功能、全球临床状态、生活质量、神经精神症状和时间-事件结果）在所有阶段都进行评估，随着疾病进展，重点从早期疾病的生物标志物检测和微妙认知变化转移到后期疾病的功
能障碍和患者相关结果。早期阶段可能包括尽管标准化测试表现正常但存在主观认知担忧。临床有意义的进展通过向MCI和痴呆的转变来反映。认知结果应相对于年龄、性别和教育调整的规范数据进行解释，并尽可能理想地以标准化分数（例如z分数）报告，以促进纵向和组间比较](
除定义外，检测MCI的临床相关性在于它识别了一个中间且可能重要的窗口，用于早期检测、监测、咨询、风险降低和新兴的疾病修饰治疗策略[22]。然而，该构念容易出现诊断不准确，因为非特异性症状和可变阈值可能导致过度诊断，如果未仔细建立客观损害、纵向变化和功能背景[23, 24]。
超越生物标志物的临床相关性
功能障碍是指认知缺陷转化为日常活动中的困难并最终导致独立性丧失的程度，从复杂的工具性任务到基本日常生活活动。密切相关的是，日常认知的概念捕捉了认知能力如何在现实世界环境中表达，这通常与在受控条件下进行的标准化神经心理学测试中的表现不同[25]。因此，评估这些领域需要超越传统测试的方法，包括基于信息提供者的问卷、基于表现的测量和日常功能的结构化评估[19]。常用工具包括工具性日常生活活动量表、日常认知问卷以及为临床试验开发的结合认知-功能测量[26]。越来越多地，患者报告的结果和照护者输入被纳入，以捕捉个体内部变化和患者相关的影响力，如独立性丧失或生活质量下降。这些方法共同旨在提供对认知障碍更具生态效度和临床意义的评估。
认知评估的情境化：环境、资源和诊断目标
生物标志物信息的日益可用性并没有消除对认知和功能评估的需求。事实上，生物标志物知情诊断甚至更加重要，以确定生物学异常是否导致临床上显著的认知衰退和功能障碍。因此，与认知评估相关的长期挑战在生物标志物时代变得更加相关。客观认知测试仍然是评估认知衰退的基础，提供跨认知领域的标准化和可比较的测量[25]。然而，结构化测试条件下的表现不一定反映日常生活中的认知功能[19]。自我报告的抱怨和基于信息提供者的评估可以提供有价值的临床信息，特别是在早期阶段。然而，它们可能受到洞察力、情绪以及文化或教育背景等因素的影响。因此，没有单一模式可以被认为是充分的。
在许多临床环境中——特别是在非专科或门诊环境中——评估策略需要在诊断深度和可行性之间取得平衡。
阶梯式或分级诊断方法可能提供一个实用框架来实现这种平衡，但不应从无症状老年人群中进行普遍人群范围的筛查开始。切入点通常应是已经提出担忧的临床环境，如初级保健环境、三级门诊诊所（例如记忆诊所、神经科诊所或精神科诊所）或结构化预防性健康评估，包括针对有主观认知抱怨、信息提供者担忧、相关风险因素或观察到的功能变化的个体的预防性咨询。这种区分很重要，因为现有证据仍然不足以支持对无症状老年人进行普遍独立的筛查，特别是在缺乏明确定义的护理路径、报销结构以及患者相关益处证据的情况下[27, 28]。在第一步中，低门槛的病例发现应将简短的认知测试与临床病史和背景因素相结合，理想情况下辅以主观和基于信息提供者的信息，认识到这些工具可以支持检测，但作为独立诊断措施是不够的[29]。在第二步中，阳性或模棱两可的发现应通过功能状态的结构化评估、信息提供者输入、神经精神特征和纵向变化在临床上进行背景化，因为临床相关性取决于现实世界的影响，这有助于减少假阳性并改善鉴别诊断[24, 30]。在第三步中，有针对性的升级应保留给诊断澄清将有意义地影响管理的情况，涉及选择性使用高级评估，如神经心理学测试和生物标志物，这些应在临床背景下解释，而不是作为独立的筛查工具[8, 13]。这种方法的一个关键限制是它们在当前医疗系统中实施不明确，其中责任、转诊路径、报销结构和纵向护理概念仍然定义不足[31]。
![图2：痴呆亚型的频率及其对实用预防策略的启示。鉴于血管病理贡献了大约一半的痴呆病例—无论是单独还是与神经退行性疾病结合—预防和诊断策略应结合血管风险评估和管理，而不是仅关注阿尔茨海默病型病理](
因此，考虑到这些不确定性，尚不清楚哪些个体真正从认知评估和后续诊断升级中受益，特别是在生物标志物支持的诊断路径和疾病修饰疗法仅适用于明确定义的早期AD人群且可能尚未转化为所有符合条件患者广泛可及或报销的护理路径的情况下[34, 35]。因此，面向未来的阶梯方法不应仅限于更早的检测和诊断，而应嵌入初级保健中认知韧性和痴呆预防的更广泛框架中，整合血管和生活方式风险因素减少、预防咨询、纵向认知监测、文化公平评估工具和明确定义的转诊标准[10, 36]。最近的证据进一步支持这一点，表明可改变的血管和生活方式相关因素即使在早发性痴呆中也起主要作用[37, 38]。因此，未来研究应评估哪些患者群体真正受益于这种方法，以及它是否能在现实世界医疗系统中有效、公平和可持续地实施[39, 40]。
而非一味追求最大诊断精确性，通常适当的做法是将简短的客观认知测试与临床评估以及可能的信息提供者输入结合起来。这种多模式和可扩展的方法可以适应现实世界的限制，同时仍然捕捉临床有意义的变化并识别出认知衰退风险增加的个体，这对跨环境的痴呆预防工作至关重要。
全局认知测量，如简短筛查工具或源自神经心理学测试电池的复合分数，为整体认知状态提供了实用且广泛使用的估计[41,42,43]。这些方法对于捕捉随时间的全局变化和在常规临床环境中使用特别有用。然而，许多常用工具最初是在AD背景下开发的，因此主要针对检测记忆障碍模式进行优化。因此，它们可能对非阿尔茨海默神经退行性疾病（包括额颞叶变性、路易体疾病或血管认知障碍）不太敏感，这些疾病通常表现为非记忆障碍的认知谱型[44, 45]。相反，认知健康的全局指数可能预测未来神经退行性疾病的风险[46]。
因此，认知评估的选择和深度应与潜在的临床或研究问题相一致。虽然全局认知测量可能足以识别AD谱系中的个体，但更广泛的诊断目标需要额外的领域特定测试来捕捉综合征特定谱型。这意味着诊断分层需要预先定义并嵌入评估策略中。
在所有阶段，认知评估应辅以患者中心结果的结构化横断面评估，包括日常生活活动中的功能状态[47]、与健康相关的生活质量[48]、主观认知抱怨[49]和基于信息提供者的现实世界功能评估[50]。神经精神和行为症状，如轻度行为障碍检查表所捕获的，进一步贡献于临床有意义的疾病特征化[51]。
这些领域的相对重要性随疾病阶段而变化。在早期阶段，敏感认知测量和主观或信息提供者报告的变化可能最有信息量，而在后期阶段功能障碍、照护者报告和全球临床状态成为临床相关性的主要决定因素。因此，在中重度痴呆阶段，详细神经心理学测试因下限效应、合作减少和沟通限制而变得不太可行和信息量减少[52]。在此阶段，评估应主要依赖功能依赖性、基于信息提供者的信息和临床医生评定的全球状态，而不是详细的认知谱型。总体而言，分阶段、以问题为导向、以患者为中心的评估策略对于捕捉临床有意义的变化同时在现实世界临床环境中保持可行性至关重要，应根据特定护理环境、可用资源和预期诊断目标进行调整，包括痴呆亚型的区分。
规范和截断值
生物标志物时代强调了稳健认知定义和阈值确定的重要性，因为病理学的生物学证据可能在临床可检测到的损害出现前多年就已存在。因此，认知截断值的选择在生物标志物阳性个体的分类和管理中正变得越来越重要的因素。尽管近年来认知障碍和AD的概念定义越来越完善，但它们的操作化在不同环境中仍然存在异质性[12]。当前框架，如IWG和NIA-AA的框架，提供了结构化的诊断原则，但反映了不同的概念方法，后者强调主要是生物学定义，而前者则需要临床-生物学结合。第三，开发协调一致的结果框架和核心结果集，包括标准化的规范样本和临床验证的截断值，可能会增强临床试验和观察性研究之间的一致性[2, 17, 53]。先前的研究表明，规范参考组的选择可能会显著影响认知分类，当使用特定研究的健康对照规范而不是已发布的总体规范时，参与者被分类为MCI的可能性要高1.5-2倍，这对临床实践和临床试验都有影响[53]。这种可变性反映了在跨越无症状、高风险、前驱和临床表现阶段的连续体上划定疾病状态的困难。特别是，"疾病"、"前临床"和"高风险"状态之间的区别本质上是不确定的，特别是在生物标志物阳性但认知功能正常的个体中。IWG框架通过将此类个体分类为高风险而非患病来明确解决这一点，承认个体轨迹和进展的不确定性。同时，越来越多的证据表明，更大的标准化可能有意义地改善可比性、有效性和临床实用性。例如，研究表明，当将不同标准应用于同一组个体时，特别是在早期疾病阶段，诊断不一致性很大，这突显了需要协调的操作定义[12]。
提高标准化的几种具体策略已被提出。首先，通过项目反应理论或跨队列复合分数等方法在队列间协调认知测量—可以减少由异质测试电池引入的偏差并实现研究间的可比性[54, 55]。这些方法明确解决了测量差异而非真实认知变化通常驱动观察到的差异的问题。其次，通过更稳健的神经心理学标准—例如要求域内多个测试的损害而非单一测试截断值—来改进诊断阈值已被证明可提高诊断稳定性、生物标志物关联性和进展预测[30]。这表明标准化不应仅针对生物标志物，还应针对认知表型。第三，开发协调一致的结果框架和核心结果集可能增强临床试验和观察性研究之间的一致性。共识努力强调了需要结合多种结果测量来充分捕捉临床有意义的变化并提高生态效度[18, 56]。最后，新兴方法强调将阈值与临床有意义的变化联系起来的重要性，例如通过最小临床重要差异框架，旨在将统计变化与患者相关结果联系起来并可能支持更可解释的截断值[57]。其他方法包括使用可靠变化指数，利用认知测试的心理测量特性来帮助确定观察到的个体变化是由于变化、练习效应还是测量误差[58]。生态瞬时评估和其他现实世界、纵向认知评估可以改善对认知中细微变化和个体内部随时间变化的检测[59]。此外，预期练习效应的存在或不存在可能作为早期认知衰退的敏感指标。
总的来说，这些方法表明，主要挑战不是缺乏定义，而是需要更一致和经验支持的操作化。因此，务实的前进道路可能在于结合协调测量策略、改进阈值定义和纵向、临床锚定的解释，而不是仅依赖固定截断值。
实际实施
将诊断框架转化为临床实践的一个关键挑战在于平衡有效性和可行性。在常规护理中，特别是在初级保健环境中，这需要实用的、逐步的方法，将简短的认知评估与临床背景相结合，而不是依赖对所有个体的全面测试[27,28,29]。同时，实施应由潜在的诊断目标指导，并与临床有意义的益处相关联，认识到评估的价值取决于其对患者相关结果的影响，并可能随疾病阶段而变化[60, 61]。
可行性限制，包括时间、神经心理学评估的等待时间、资源和文化因素，进一步需要可扩展和以患者为中心的策略，结合风险分层与情境解释，因为主观认知抱怨很常见但仅部分反映潜在的神经退行性疾病[29, 30, 39, 62,63,64,65]。然而，实施仍存在几个关键不确定性：需要更精确的数据了解痴呆亚型及其相对贡献、哪些个体从诊断评估和升级中获得有意义的益处，以及评估策略如何适应纵向疾病过程，特别是在早期阶段，由于临床表现重叠和混合病理，潜在病因的区分可能仍然困难[11]。在后期阶段，当正式认知测试变得不太可行时，临床决策越来越依赖功能和基于信息提供者的信息。
研究和试验
在临床试验中，特别是在早期疾病阶段，纯粹的认知或生物标志物终点可能过于狭窄，无法充分捕捉疾病进展和临床有意义的变化[66]。证据支持使用结合认知、生物学和功能测量的方法，因为这些方法更好地反映了现实世界的衰退和潜在治疗益处[18, 19, 25]。
许多临床试验终点，如临床痴呆评定量表和阿尔茨海默病评估量表-认知子量表，是在阿尔茨海默病个体中设计和验证的，可能限制它们在其他形式痴呆个体中的效用[44, 45, 67]。正在努力为认知开发疾病特异性复合临床试验终点[67,68,69]。
同时，研究间结果测量的显著异质性限制了可比性，使荟萃分析复杂化，并阻碍了临床相关性的解释。通过标准化复合指标或跨队列对齐方法，协调认知和功能终点可以提高可比性并增加对疾病相关变化的敏感性[54,55,56]。最后，越来越多的人认识到，患者相关结果应更充分地整合到试验设计中。除了认知表现外，临床有意义的终点包括功能独立性的保持、日常功能的纵向稳定性以及社会参与的维持。在早期疾病阶段，减缓衰退或延迟功能障碍可能比短期认知变化更有意义。此外，生活质量、神经精神症状和照护者负担是疾病影响的重要维度。将这些结果纳入可以提高临床可解释性，并使试验终点更紧密地与患者和照护者的优先事项保持一致，但需要监管机构接受这些结果及其测量[70]。
临床决策
认知障碍的诊断决策不应依赖孤立的测试分数，而应整合客观认知表现、功能影响、纵向过程和临床背景。既定框架强调，如轻度认知障碍与痴呆的区别取决于可测量缺陷与其在更广泛临床图景中对日常功能的相关性[5, 7, 30]。随着生物标志物作用的增加，这种整合方法还必须考虑与测试和披露相关的伦理考虑，包括知情同意、沟通和预后不确定性的解释。这在早期或无症状阶段尤其相关，因为生物标志物阳性的预测价值仍然有限，必须仔细权衡潜在的心理和实际后果[71, 72]。评估抗淀粉样蛋白疗法的一个关键未解决问题是什么构成真正与患者相关的结局，特别是在前症状个体中，生物标志物或认知量表的变化可能仍低于临床相关性。只有当减缓衰退转化为功能保持或症状发作延迟时，它才有意义，然而淀粉样蛋白负担的减少并未一致地导致临床有意义的益处，早期AD的试验尽管靶点参与，但显示出有限的临床疗效[73, 74]。监管指导反映了这些不确定性。FDA和EMA都强调，仅靠生物标志物或认知量表的变化不足以确立临床益处，需要结果捕捉对功能、独立性或疾病里程碑的有意义变化或延迟[20, 21]。
总之，没有相应功能益处的可测量认知效应不足以证明有意义的疗效，突显了生物标志物驱动策略与临床相关结果之间持续存在的差距。因此，AD中的结果评估应以临床有意义的变化为锚点，整合认知表现、功能影响和患者相关结果，如表1所示。
临床相关性超出了统计显著性。对于诊断和治疗决策，仅证明统计上显著的组间差异是不够的；相反，变化必须在日常功能、可感知性和对患者和照护者的影响方面有意义。临床有意义益处和最小临床重要差异等概念提供了重要的框架来解释观察到的效果是否转化为现实世界的相关性[57, 76]。
知识缺口
该领域中一个中心未解决的问题仍然是定义和截断值缺乏标准化。核心概念如轻度认知障碍、轻度神经认知障碍和主观认知衰退基于不同的阈值、规范参考和结果概念，限制了研究和环境之间的可比性[7, 18, 56, 77]。
此外，许多现有工具在文化和语言多样性人群中显示出有限的适用性。传统的认知筛查工具通常受语言、读写能力和教育背景的影响，这可能导致假阳性和假阴性分类[78]。这突显了对文化敏感和适应性评估方法的重大需求[39, 79, 80]。
最后，患者报告和日常生活结果在痴呆研究中仍然代表性不足。尽管临床相关性通常从以患者为中心的影响角度来证明，但患者报告结果测量的系统整合——特别是关于生活质量和日常功能的方面——仍然有限，表明当前研究设计中存在一个重要缺口[70, 75, 81]。
结论
认知障碍的临床有意义定义不应仅依赖生物标志物或孤立的测试分数，而应将客观认知缺陷与其对日常功能和患者相关结果的影响结合起来。
将这些原则转化为实践需要不仅有效而且可行的方法。在常规护理中，分级诊断路径——结合简短的初步筛查、功能背景化和有针对性的后续评估——提供了一个实用的解决方案。与普遍的全面测试相比，这些模型更具可扩展性，并可能提高敏感性和特异性，特别是当适应文化多样性人群时。在研究和临床环境中，仍存在几个挑战。MCI和主观认知衰退等结构的定义和截断值尚未完全标准化，限制了研究间的可比性。此外，许多评估工具显示出有限的文化和语言普遍性，患者报告以及日常生活结果在当前框架中仍然整合不足。这些缺口突显了需要将标准化与背景灵活性相结合的方法，确保可比性和现实应用性。
总的来说，该领域正在向一个更综合的模型发展，在该模型中，生物标志物、认知表现、功能影响和患者视角被共同考虑。因此，将诊断严谨性与临床相关性和可行性相一致的平衡框架可能为研究和常规护理提供最稳健的基础。
【全文结束】