肠道可能是导致与年龄相关的记忆丧失的原因吗？
- 一项针对小鼠的研究得出结论，与年龄相关的记忆功能丧失可能由肠道微生物组的变化驱动。
- 这种效应通过肠道内感知神经元经由迷走神经传递给大脑。
- 科学家确定了一种肠脑信号损害海马体记忆形成的机制。
- 重要的是，研究人员还确定了逆转认知能力下降的方法。
平均而言，人类的记忆力会随年龄增长而下降。然而，个体之间存在显著差异：有些人记忆力迅速下降，而另一些人则几乎察觉不到变化。随着人口迅速老龄化，理解为什么有些人受影响而另一些人不受影响，是一项重要的工作。
一项发表于《自然》杂志的新动物研究得出结论，与年龄相关的记忆问题可能由我们的肠道及其内生活的细菌驱动。特别是，这种效应似乎取决于身体如何感知和响应其内部环境，这被称为内感受。
他们的结果可能为减轻与年龄相关的记忆缺陷提供新方法。尽管这项研究在动物身上进行，但结果很可能引发更多研究。
内感受及其对记忆的重要性
外感受是我们感知外部世界的能力：视觉、嗅觉、声音等。另一方面，内感受是身体监测自身内部状态的能力。迷走神经在脑和所有主要器官之间穿行，是内感受的高速公路。它将信息从身体发送到大脑，大脑可以根据新信息进行必要的调整。
神经印迹（即记忆痕迹）是记忆存储的基本单元。这些神经元群在学习过程中形成并存储记忆。当我们遇到相关线索时，印迹被激活，我们便访问了记忆。我们形成这些印迹的能力随年龄增长而下降。研究人员假设，身体与大脑之间的交流可能在衰老过程中受到破坏，这可能有助于解释记忆衰退。
根据作者的说法，现有证据表明肠道微生物组“可能有助于与年龄相关的记忆丧失”，因此他们从那里开始。他们的研究揭示了微生物、它们产生的化学物质（代谢物）、免疫系统、迷走神经以及海马体（对记忆形成至关重要的脑部区域）之间的关系。读起来更像侦探小说而非科学论文，研究团队逐步细致地揭示了这一复杂的相互作用网络。
衰老的微生物组
像身体中的许多系统一样，肠道微生物组会随着年龄缓慢变化。小鼠也是如此。在实验的第一阶段，科学家们使用各种方法改变年轻小鼠的微生物组，使其更接近老年小鼠的微生物组。例如，他们通过粪便移植或简单地将年轻小鼠与老年小鼠同笼饲养来实现这一点。
当年轻小鼠拥有老年微生物组时，它表现出类似于老年小鼠的认知衰退。如果随后用抗生素清除肠道菌群，其认知能力便恢复。这一证据表明，微生物组对与年龄相关的记忆衰退有贡献。
接下来，他们着手确定哪些特定菌株可能对此负责。他们得出结论，最可能的候选者是戈氏副拟杆菌（Parabacteroides goldsteinii）。然后，他们证明，携带老年微生物组（特别是戈氏副拟杆菌）与海马体神经元反应改变有关。他们还注意到其他处理感觉信息的大脑区域也发生了同步变化。他们认为，这可能表明认知衰退与内感受紊乱有关。
利用各种技术，科学家们最终证明迷走神经是罪魁祸首。具体而言，是一种名为CCKAR+的神经元亚型，它将信息从肠道传递到海马体。这些神经元对肠道肽——胆囊收缩素（CCK）有反应。当研究人员用CCK处理老年小鼠和拥有老年微生物组的年轻小鼠时，它们的认知能力恢复，与对照小鼠无法区分。当他们用另一种肠道肽GLP-1受体激动剂刺激迷走神经时，也观察到了同样的效果。
肠道细菌如何影响迷走神经？
这是下一个需要回答的问题。综合来看，研究人员已经确定，戈氏副拟杆菌水平升高与年龄相关的记忆衰退有关，而这种衰退是由于从肠道到海马体的迷走神经元功能降低所致。通过痛苦的排除过程，科学家们筛选了戈氏副拟杆菌产生的代谢物。最终，他们锁定了一种名为3-羟基辛酸（3-HOA）的中链脂肪酸（MCFA）。他们发现，口服补充3-HOA可以诱导海马体发生与年龄相关的变化。他们还测试了另外两种MCFA——癸酸和十二烷酸。在戈氏副拟杆菌存在下，这两种酸的含量都增加，并且对小鼠海马体的影响与3-HOA相似。
在随后的测试中，科学家们发现MCFA水平确实随着年龄增长而缓慢增加。再次，将年轻小鼠与老年小鼠同笼饲养增加了戈氏副拟杆菌和3-HOA的水平。
MCFA如何影响记忆？
这个令人难以置信的科伦坡式侦探故事现在全面展开：他们已经确定，与戈氏副拟杆菌相关的MCFA通过降低肠道与海马体之间迷走神经元的功能性，驱动了与年龄相关的记忆衰退。调查的下一阶段集中在MCFA如何妨碍记忆形成，而关键似乎在于炎症。
MCFA激活一种名为GPR84的受体。他们注意到，缺乏GPR84或使用GPR84阻断化合物处理的小鼠对3-HOA诱导的认知衰退具有抵抗力。GPR84主要在免疫细胞上表达，其激活通过触发细胞因子释放来促进炎症。与此一致，科学家们注意到，与年龄相关的认知衰退也与炎症细胞因子水平升高有关，特别是在肠道和脂肪组织中。有了这一发现，复杂的图景变得完整。作者写道：“总的来说，我们的发现提出了一种模型，即衰老导致胃肠道环境的变化，包括戈氏副拟杆菌的过度生长和MCFA的积累。这些代谢物反过来通过GPR84信号驱动促炎性免疫细胞反应，从而损害迷走神经活动、海马体反应和记忆功能。”
结论与未来研究
虽然这项研究是在动物模型中进行的，但研究人员的彻底方法意味着我们可以相当确信小鼠体内就是如此。这并不意味着在人类中也是如此，但它无疑为这种可能性打开了大门。我们联系了未参与这项研究的Momo Vuyisich博士，他是Viome的创始人和首席科学官，也是新墨西哥大学阿尔伯克基分校的兼职教授。他告诉我们：“由于肠道活检和粪便采集通常用于医学和研究目的，这些关联很容易在人类中建立。”他补充说，“一项非随机对照试验已经在人类中显示出粪便微生物移植的认知改善效果”，因此发现类似的关系绝非幻想。然而，他解释说，在人类中复制这项研究的某些部分将“非常具有挑战性”。我们询问Vuyisich这些发现最终是否会导致减缓认知衰退的新方法。他充满希望，并认为食物可能提供一些答案：“对我来说，最有希望的疗法将是营养方面的，因为产生MCFA的微生物可能需要特定的营养成分来生产它们。一旦我们确定了这些成分，容易受影响的人（基于他们的肠道微生物组测试）将被给予特定饮食，以最小化MCFA的产生并最小化认知衰退。”
科学家们已经证明，肠道微生物组可以对整体健康产生广泛影响，包括大脑健康，因此这至少为探索与年龄相关的认知衰退提供了一条新途径。作者总结道：“药理学内感受通路激活剂——我们称之为内感受模拟剂——可能因此具有刺激大脑感觉输入以增强海马体记忆印迹形成的潜力。”他们补充道：“我们的发现呼吁对可能的内感受模拟剂及其对衰老大脑的影响进行系统性探索。”
原文章请参阅《今日医学新闻》。
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