随着年龄增长，我们会变得健忘。这一点常被视为普遍真理，但实际上远非如此：有些人在100岁时依然思维极其敏锐，而另一些人从中年就开始出现记忆丧失。
虽然将年龄相关的认知衰退归咎于大脑老化和退化（就像大脑中的任何事情一样，众所周知难以治疗）看似合乎逻辑，但有证据表明，身体其他部位的过程会影响大脑形成记忆的能力。特别是，感知其他器官状态的神经通路可以影响大脑的认知功能。其他研究已经表明，我们的肠道微生物组会影响学习、记忆和行为。但我们尚不了解的是这些连接如何运作——涉及的具体分子、微生物和肠道-大脑通信——以及我们能否利用这些知识来预防或逆转与年龄相关的记忆丧失。
在我们今天发表在《自然》杂志上的新工作中，我们发现，衰老的胃肠道会产生特定分子，这些分子会削弱一条关键的肠道-大脑神经通路的活动，从而导致小鼠出现与年龄相关的认知衰退。
内感受：我们的大脑如何感知体内的状况
我们的五感——视觉、听觉、味觉、嗅觉和触觉——统称为外感受，它们会随着年龄增长而衰退。而我们的实验室特别感兴趣的是内感受，这是一种远未被充分理解的感知方式：我们的大脑如何下意识地感知外周器官的状态，从而调节生理过程。迷走神经是内感受信息的主要来源，它将心脏、肠道、肺和肝脏等多个主要器官与大脑连接起来。
在这项研究中，我们发现通过迷走神经从肠道到大脑的信号可以保护小鼠免受与年龄相关的认知衰退。事实上，刺激特定肠道感觉神经元（这些神经元汇入迷走神经）能够恢复老年小鼠的年轻认知功能。因此，这项工作的一个关键发现是：我们的内感受能力也会随着年龄增长而衰退，就像视觉和听觉等外感受能力一样。但是什么导致了这种衰退？以及，什么是恢复内感受功能的“眼镜”或“助听器”？
细菌与此有什么关系？
我们的肠道微生物组组成——微生物的类型、相对丰度以及因此在肠道中发生的代谢过程类型——会随着衰老而变化。为了评估这些变化是否会影响认知衰退，我们采用了多种策略，将老年小鼠的微生物组移植到年轻小鼠体内，并测量它们在认知和记忆任务中的表现。拥有老年微生物组的年轻小鼠在这些测试中表现不佳，与它们的老年同类一样。但是，使用抗生素清除它们的微生物组后，效果得以逆转，使小鼠恢复了年轻水平的认知功能。真正让我们惊讶的是，与具有典型衰老微生物组的正常小鼠相比，没有微生物组的无菌小鼠表现出认知衰退减缓。所有这些证据都支持这样一种观点：老化微生物组的某些成分或副产物会驱动记忆丧失的过程。
我们将其范围缩小到一种可能的细菌罪魁祸首——戈氏副拟杆菌（Parabacteroides goldsteinii），尽管我们怀疑其他与年龄相关的微生物也可能参与其中。这种微生物驱动认知衰退过程的关键活动是产生称为中链脂肪酸的分子。随着年龄增长，由于戈氏副拟杆菌等产生菌的丰度增加，中链脂肪酸的水平会累积升高，并激活驻留在肠道中的髓系免疫细胞产生炎症信号分子。其中一种信号分子——IL-1β——会损害迷走神经感觉神经元的功能。我们的实验使我们能够追踪中链脂肪酸从产生它们的肠道微生物，通过肠道免疫细胞及其分泌的细胞因子，进入感觉神经元并沿迷走神经上行，最终到达大脑中形成记忆的海马体。
那么我们能对此做些什么？
令人鼓舞的是，我们的几项实验表明，已经出现认知衰退的小鼠可以通过各种干预措施恢复到更年轻的认知状态。通过抗生素治疗清除微生物组可逆转认知衰退，尽管这并非长期可行的治疗策略。在一种更有针对性的方法中，我们使用了一种噬菌体——一种影响戈氏副拟杆菌活性的细菌病毒——并证明它降低了中链脂肪酸水平并改善了记忆。
一种更现实的干预措施可能是直接针对迷走神经本身，以预防或逆转其在老年时的功能衰退。我们通过用肠道激素CCK或GLP-1受体激动剂（类似于司美格鲁肽的药物）治疗小鼠来刺激迷走神经，这两种方法都逆转了与年龄相关的记忆缺陷。
重要的是，这些发现证明，我们传统上认为的“大脑老化”实际上可以通过身体其他地方发生的过程来控制甚至逆转——包括那些相对容易通过药物或其他现有治疗方法来操纵的过程。
未来工作的问题
我们的研究仅在小鼠中进行，这意味着我们尚不清楚这一过程是否也发生在人类身上。我们正在开展新项目来解决这个问题，并希望其他科学家和临床医生能受这篇论文的启发，探索其在人类身上的潜在相关性。
然而，有一些证据表明我们可能走在正确的轨道上。在患有严重癫痫或中风康复的患者中，一种可能的治疗方法是使用植入式设备进行迷走神经刺激，该设备可以传递温和的电脉冲。有趣的是，接受这种治疗的患者报告了认知改善，这暗示着人类迷走神经活动也可能对抗记忆丧失。
此外，其他生物过程，如慢性炎症或感染，也可能通过类似通路导致迷走神经功能障碍。未来的工作需要确定刺激迷走神经是否能改善这些患者的认知效果。我们也很想知道这一过程是否与更严重的年龄相关认知衰退形式（如神经退行性疾病和痴呆）有关。
Cox, T.O., Devason, A.S., de Araujo, A., Mason, S., Subramanian, M., Salvador, A.F., Descamps, H.C., Kim, J., Zhu, Y., Litichevskiy, L., Jung, S., Song, W., Cortés-Martín, A., Henderson, N.T., Huang, K.-P., Nguyen, T., Sae-Lee, W., Umana, I.C., Sacta, M., Rahman, R.J., Wisser, S., Nelson, J.A.D., Golynker, I., McSween, A.M., Hohmann, E.F., Patel, S., Bub, A.L., Soekler, C., Blank, N., Hoxha, K., Boccia, L., Wong, A.C., Bahnsen, K., Kim, J., Biderman, N., Abbasian, D., Shoffler, C., Petucci, C., McAllister, F.E., Alhadeff, A.L., Fuccillo, M.V., Hill, C., Jang, C., Betley, J.N., de Lartigue, G., Lee, V.Y.-M., Levy, M., & Thaiss, C.A (2026). Intestinal interoceptive dysfunction drives age-associated cognitive decline. Nature.
作者
- Christoph Thaiss是Arc研究所的核心研究员，也是斯坦福大学病理学助理教授。
- Maayan Levy是斯坦福大学病理学助理教授，也是Arc研究所创新研究员。
- Timothy Cox是宾夕法尼亚大学的MD-PhD学生。
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