胰岛素抵抗是与双相情感障碍高度共病的代谢异常，且越来越多证据表明其与更差的临床结局、治疗抵抗和神经进展相关。新兴研究提示，共同的代谢、炎症和神经内分泌机制可能加剧疾病严重程度，但因果关系仍在研究中。
引言
双相情感障碍（BD）是一种复杂的情绪疾病，以反复发作的躁狂和抑郁为特征，影响思维、精力、睡眠和日常生活。胰岛素抵抗（IR）是指细胞对胰岛素反应不良，导致葡萄糖调节受损并增加身体代谢负担的状态。¹
近期研究已确立BD与IR之间的联系，这种代谢功能障碍可加剧疾病严重程度、影响认知功能及治疗反应。新兴证据表明这种关系是双向的：代谢功能障碍不仅源于BD及其治疗，还可能反过来促进其病理生理和进展。¹,³ 通过扰乱脑信号传导和血管功能，IR导致的代谢失衡可能影响BD的病程演变。¹
流行病学与共病
低胰岛素敏感性存在于30%至52%的BD患者中，约20%的BD患者一生中会发展为2型糖尿病（T2D）。部分研究提示，超过一半的BD患者存在某种形式的葡萄糖代谢异常（IR或T2D），但这一比例可能因人群和研究设计而异。³ 高血压、超重、血脂异常及代谢综合征在伴有IR的BD患者中常见。低胰岛素敏感性可能改变疾病进程，使患者经历更慢性、更不稳定的病程，且不受年龄、体重或药物使用的影响。²
心血管疾病是BD患者的首要死因，该人群的生存率比普通人群低30%。在存在IR的情况下，BD患者出现精神疾病共病的风险增加12倍，同时更易出现频繁的情绪波动、反复住院和更高的总体疾病负担，从而降低生活质量。²,³
连接IR与BD的潜在机制
IR会增加脂质膜的氧化分解，损伤内皮细胞，这一现象在BD中常见。超重还会引发全身性炎症，并释放促炎物质如细胞因子，这些物质与情绪变化有关。³
除外周效应外，大脑中胰岛素信号受损可能影响神经可塑性、认知和情绪调节，这支持了BD是一种能量代谢和神经元稳态失调疾病的概念。¹
下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调导致血清皮质醇长期升高，进而引发炎症、体重增加和葡萄糖代谢受损。荟萃分析证据表明，BD患者皮质醇和促肾上腺皮质激素（ACTH）水平升高，尤其在躁狂状态时，提示HPA轴功能障碍兼具状态性和特质性。⁴ BD患者中观察到的皮质醇水平过高可扰乱昼夜节律和睡眠模式，增加内分泌应激和情绪变化的易感性。⁴
重要的是，多项生物学异常（包括炎症标志物和脑代谢变化）可能随情绪状态波动，而其他异常（如线粒体功能障碍）则可能代表更稳定的特质性特征。¹
慢性炎症增加血脑屏障（BBB）的通透性，使蛋白质和其他分子进入大脑并影响神经信号通路。新兴证据表明，BBB功能障碍可能与BD的疾病严重程度和神经进展相关，但这一关系仍在积极研究中。² 与较轻型BD患者相比，重度BD患者的BBB损伤程度更大、思维能力更差，提示代谢功能障碍与双相情感障碍神经进展之间存在机制性关联。²
此外，线粒体功能障碍、氧化应激和炎症信号通路是IR和BD的共同特征，可能形成一种自我强化的循环，加剧代谢和精神症状。¹,³
需要注意的是，BD是一种异质性疾病，代谢功能障碍（包括IR）可能只是多种相互作用的病理生理途径之一，而非所有患者的普遍机制。³
IR在双相情感障碍中的临床后果
伴有IR的BD患者通常表现出更严重、更持续的病程，糖尿病共病与快速循环和频繁复发的可能性增加相关。即使在控制药物暴露和体重指数后，IR仍与慢速病程和快速循环的可能性增加三倍相关。³ 血糖控制不佳会导致疾病更不稳定，表明代谢健康直接影响疾病轨迹。²
即使在情绪稳定期，低胰岛素敏感性患者的认知功能也可能比代谢健康者更差。然而，关于认知损害的研究结果不一，部分研究报道了显著缺陷，而另一些则未发现，提示需要进一步研究。³ 这些患者的记忆和执行功能常受损，表明IR可能即使在临床稳定期也会恶化疾病进展，进而影响其完成日常任务的能力。²
随后发展为IR或T2D的BD患者可能对锂等一线心境稳定剂反应不佳，部分患者的反应率可降低至原来的八分之一。胰岛素抵抗的严重程度与更差的治疗反应相关。³ 其他代谢失衡使治疗抵抗的概率增加四倍，因此强调需要个性化且基于代谢信息的治疗策略。²,³
影响大脑和行为的机制
胰岛素被认为是一种神经调节肽，可保护大脑免受氧化应激、凋亡和缺血，并支持神经元分化、增殖和生长。IR导致脑胰岛素信号受损，这与抑郁和焦虑样行为以及神经精神疾病和神经退行性疾病的发生有关。
IR促进活性氧（ROS）释放，削弱氧化应激下BBB的完整性，从而激活星形胶质细胞和小胶质细胞，加剧炎症。慢性炎症损伤突触网络并增加兴奋性信号，从而破坏参与认知、情绪和情绪调节的神经回路。³
IR还与BBB上胰岛素转运减少有关，导致相对的中枢胰岛素缺乏，这可能促进BD中观察到的神经退行性过程和脑结构改变。³
临床意义与治疗前景
最新数据支持将常规代谢筛查（如空腹血糖、空腹胰岛素和胰岛素抵抗稳态模型评估HOMA-IR）纳入标准BD护理，以识别高风险个体。IR是潜在可逆的，因此及时干预可降低复发、疾病进展和长期心血管风险。¹⁻³
生活方式改变，如健康饮食、规律运动和充足睡眠，可提高胰岛素敏感性，进而稳定情绪。最广泛使用的胰岛素增敏药物二甲双胍已在治疗抵抗病例中显示出减轻抑郁症状和改善代谢健康的初步益处。
其他新兴方法，如GLP-1受体激动剂和针对AMPK等代谢信号通路的干预措施，正在研究中，但临床证据仍然有限。¹
科学家正在越来越多地研究血管保护药物如氯沙坦和抗糖尿病药物如吡格列酮的潜在神经血管益处。²,³ 然而，大多数证据仍属初步，样本量小且患者亚组有限，因此需要强大的纵向队列和随机临床试验来确定靶向代谢功能障碍是否能改善精神结局并预防BD的神经进展。¹
参考文献
- Khayachi, A., Nunes, A., Alda, M., & Rouleau, G. A. (2025). The overlooked role of metabolic disorders in bipolar disorder. Neuroscience & Biobehavioral Reviews 174; 106203. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2025.106203.
- Calkin, C., McClelland, C., Cairns, K., et al. (2021). Insulin Resistance and Blood-Brain Barrier Dysfunction Underlie Neuroprogression in Bipolar Disorder. Frontiers in Psychiatry 12; 636174. DOI: 10.3389/fpsyt.2021.636174.
- Calkin, C. V. (2019). Insulin resistance takes center stage: a new paradigm in the progression of bipolar disorder. Annals of Medicine 51(5-6); 281-293. DOI: 10.1080/07853890.2019.1659511.
- Belvederi Murri, M., et al. (2015). The HPA axis in bipolar disorder: Systematic review and meta-analysis. Psychoneuroendocrinology 63; 327-342. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2015.10.014.
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