人类多能干细胞（hPS）衍生的心肌细胞的成熟对其作为模型系统的应用至关重要。在这项研究中，研究人员在hPS细胞衍生的心脏类器官（hCOs）中模拟了人类心脏的成熟途径。具体而言，短暂激活5' AMP激活蛋白激酶（AMPK）和雌激素相关受体（ERR）增强了心肌细胞的成熟，促使成熟肌节和氧化磷酸化蛋白的表达，并提升代谢能力。使用定向成熟协议生成的hCOs（DM-hCOs）能够再现心脏药物反应，并在源自calsequestrin 2（CASQ2）和ryanodine receptor 2（RYR2）突变hPS细胞的模型中表现出致心律失常表型。这些DM-hCOs包含多种细胞类型，研究人员对它们进行了详细描述并与人类心脏进行了基准对比。
研究人员还构建了一种由桥粒蛋白（DSP）突变引起的扩张型心肌病模型，该模型导致纤维化和心脏功能障碍，并识别出溴结构域和末端抑制剂INCB054329作为一种缓解DSP相关功能缺陷的潜在药物。这些发现确立了DM-hCOs作为一个多功能平台，在心脏生物学、疾病和药物筛选中的应用价值。
研究显示，与目前大多数方案相比，DM-hCOs表现出更高的转录组、蛋白质组、收缩功能和代谢能力的成熟度。通过对多个细胞类型的分析，研究人员确认DM-hCOs具备类似于人类心脏的细胞复杂性，包括心肌细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和心外膜细胞。此外，DM-hCOs展示了复杂的细胞-细胞相互作用，各种细胞类型之间的比例与人类心脏一致。
有趣的是，DM-hCOs可以通过减少自动性和增加收缩力来模拟心律失常风险。例如，当使用CRISPR基因编辑技术敲除钙储存蛋白CASQ2时，DM-hCOs表现出更稳定的基础状态并易于诱发异位搏动。此外，研究人员验证了DM-hCOs对12种不同风险等级的CiPA化合物和17种具有多样化作用的精品心脏活性化合物的响应。结果显示，DM-hCOs在区分低风险和高风险化合物方面可靠且准确，但在分配中间风险时更具挑战性。
最后，研究人员利用DM-hCOs构建了一个由DSP突变引起的心肌病模型，揭示出纤维化和心脏功能障碍的关键特征。通过使用特定药物，他们发现了能够改善DSP相关功能性缺陷的候选治疗药物。这些结果不仅强调了DM-hCOs在建模复杂疾病方面的潜力，还为其在药物发现中的广泛应用奠定了基础。
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