新抗生素候选物可能存在于朊病毒蛋白中——这种大脑中的错误折叠蛋白因罕见而致命的退行性脑病而闻名。根据宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的新研究，朊病毒和类朊病毒蛋白可能隐藏着名为"朊肽"的短肽，能够杀死细菌，这表明以神经退行性疾病著称的蛋白质可能包含与免疫防御相关的分子特征。
从致命脑病到抗生素发现
研究结果发表在《自然·微生物学》期刊上，指出在药物选择日益受限的当下，这是一个寻找抗生素候选物的意外新方向。该研究还提出了一个更广泛的生物学问题：通常与神经退行性疾病相关的蛋白质是否可能隐藏着与先天免疫相关的分子特征。
早期研究已暗示这种联系。研究人员曾报告，一些蛋白质的片段（包括参与阿尔茨海默病等神经退行性疾病的淀粉样β蛋白和细胞朊病毒蛋白）能够对抗微生物。但此前无人系统性地大规模搜索朊病毒和类朊病毒蛋白中的隐藏抗菌肽。宾夕法尼亚大学团队利用人工智能完成了这一任务。
AI搜索揭示隐藏的抗菌肽类别
宾夕法尼亚大学团队使用名为APEX 1.1的深度学习平台，扫描了来自2,897种朊病毒和类朊病毒蛋白的1,930万个短肽片段。APEX能预测给定氨基酸序列的抗生素活性，识别出1,179个候选抗菌肽。研究人员将这一新类别命名为"朊肽"。
"这项工作改变了我们对抗生素可能隐藏位置的认知，"宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院总统助理教授、机器生物学小组主任、研究高级作者塞萨尔·德·拉富恩特博士说，"朊病毒长期以来几乎完全被视为疾病的代名词，但人工智能让我们提出了一个不同的问题：这些蛋白质是否也编码有用的分子片段。答案似乎是肯定的。"
实验室和小鼠测试验证有希望的候选物
研究团队根据平台评估结果，从11种不同细菌病原体（包括耐药菌株）中筛选出75个最有希望的肽进行实验测试。其中，59个抑制了至少一种细菌病原体，42个在低浓度下表现出强效活性，这对于临床应用尤为重要。
附加实验表明，许多活性朊肽通过破坏细菌膜发挥作用，这是抗菌肽常用的策略。毒性迹象有限，16个活性肽在最高测试浓度下对红细胞或人体细胞未显示出可测量的伤害。
为验证这些发现，研究人员在小鼠中测试了两种最有希望的肽——一种来自真菌，一种来自线虫。他们发现，这种方法降低了由难治性病原体鲍曼不动杆菌引起的标准皮肤感染模型中的细菌水平。其效果与多粘菌素B相当，且研究人员未观察到与治疗相关的体重减轻。
"故事在此超越了计算机屏幕，"该研究共同第一作者马塞洛·D·T·托雷斯说，"人工智能搜索为我们提供了候选物短名单，但重要的是许多这些分子在实验室中有效，且两种在动物感染模型中有效。这使其成为一个发现平台，而不仅是一次预测练习。"
抗生素发现的新前沿
这些发现建立在德·拉富恩特实验室更广泛的努力基础上，即从生物世界中挖掘"加密肽"——大蛋白内部隐藏的短序列，在分离时可具有生物功能。该团队此前的工作已搜索过人类蛋白、灭绝生物、古菌、微生物组和毒液。朊病毒研究将这一概念扩展到生物学中最意想不到的蛋白质类别之一。
该研究还提出了神经退行性与先天免疫交叉点的一个引人入胜的可能性。它并未表明朊肽在感染期间自然释放，或朊病毒和类朊病毒蛋白通常在体内充当抗生素。它也未改变对错误折叠朊病毒在神经退行性疾病中有害作用的认识。相反，这项工作表明，这些蛋白质可能是丰富且先前被忽视的抗生素候选物来源，并为探索蛋白质聚集与宿主防御之间的联系提出新问题。
"长期以来，药物发现不仅受限于我们能测试的内容，还受限于我们选择寻找的位置，"德·拉富恩特说，"人工智能正在改变这一点。它为我们提供了一种搜索生物学隐藏层的方法，并询问与一个故事（在此案例中是疾病）相关的分子是否也可能携带具有治疗潜力的另一个故事。"
编辑注：本研究部分由美国国立卫生研究院国家普通医学科学研究所（R35GM138201）和国防威胁降低局（HDTRA1-21-1-0014）资助。在发布前，应对照论文确认任何与专利、知识产权、公司合作或利益冲突相关的额外披露。
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