活细胞通过包围其内部的薄屏障（即外膜）不断交换离子（带电粒子）。神经科学家和医学研究人员长期以来一直在尝试设计有效的方法来测量这种离子交换，因为这种交换与神经元之间的通信以及各种其他关键生理过程密切相关。
虽然迄今为止开发的技术相对有效，但它们依赖于将微小的移液管或电极插入细胞。这些工具不可避免地会刺穿细胞的外膜，损伤细胞并破坏细胞内环境和机制。
普渡大学和伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的研究人员最近开发出基于人工DNA的新型生物杂交设备，可用于追踪细胞发送或接收的电信号，而无需穿透膜并干扰其功能。
这些合成纳米结构在《自然·纳米技术》杂志上发表的一篇论文中介绍，可能为神经科学研究以及某些医学状况的监测甚至治疗开辟新的可能性。
论文高级作者Krishna Jayant向Phys.org表示："这项研究的灵感源于我多年来一直关注的一个基本问题——如何从神经元获取稳定的细胞内记录，这对理解神经元如何计算至关重要。"
"在我看来，必须进入神经元内部是无法回避的事实。最重要的电信号——亚阈值电位、突触及树突动态、驱动学习的缓慢电压波动——都是只能通过细胞内记录才能准确捕捉的信号。然而，我们目前使用的主要工具，即膜片钳移液管和尖锐电极，要求你必须破裂膜才能访问它们。"
【图说】"由外向内"方法示意图：DNA折纸瓦片自行插入活神经元膜，形成稳定的纳米孔，允许进行类似细胞内的电记录而不破裂细胞。来源：Shulan Xiao，博士后科学家，Jayant纳米神经技术实验室/普渡大学。
收集细胞内记录最常用的方法不可避免地会刺穿细胞膜，改变研究人员试图测量的生理过程。此外，通常一旦膜破裂，细胞存活时间就不会很长。
Jayant表示："几年来，我一直在思考是否有一种方法可以创建一个稳定的人工分子通道，即可以永久嵌入膜中并充当读取端口的人工序列离子通道，以及它是否可以由生物材料制成。"
"DNA纳米技术提供了一个令人信服的答案。DNA可以在原子精度上进行编程，具有生物相容性，并且可以自组装成定义的结构。我在普渡大学的同事Leopold Green在设计DNA瓦片方面有着深厚的专业知识，而伊利诺伊大学的Aleksei Aksimentiev团队则拥有通过分子动力学模拟这些结构中离子传输的计算基础设施。"
这项最新研究位于通常不相关的多个领域的交叉点，包括纳米技术、结构生物学和系统级神经生理学。该团队的主要目标是开发一种可以自发插入活神经元膜内的合成DNA基纳米结构。
Jayant表示："我们希望证明这种纳米结构可以形成稳定的离子导电孔，并在不破裂细胞的情况下实现类似细胞内的电压记录。"
"我们还想测试相同的孔是否可以作为靶向递送通道，用于膜不可渗透的药物。用一句话概括：我们能否通过在神经元壁上放置的小型生物相容性孔洞，从外部监听神经元的内部电活动？"
外膜是一道非常薄的流体屏障，将细胞内部与其周围环境分隔开来。细胞内部的所有电信号，如动作电位放电或树突整合输入，都反映在该流体壁上的电电压中。
Jayant解释道："通常，要测量该电压，你必须打一个足够大的孔来插入移液管，这既具有破坏性又是不可逆的。"
"我们所做的相反是将DNA折纸瓦片引入溶液中，浸泡神经元。这些瓦片的孔径约为0.8纳米，长度为11纳米，是由DNA链自组装成定义形状的极小结构，就像分子乐高积木。关键的是，它们可以在没有外力的情况下自发插入神经元的脂质膜中，形成稳定的通道状孔。"
当这些通道状孔就位后，研究人员将记录电极仅放置在活细胞膜的外侧，而不破坏它。这种设置被称为松散细胞附着配置。
Jayant表示："DNA孔充当导电桥，允许离子在内外之间穿梭，移液管将这种离子流捕获为电压信号，该信号几乎完全反映了你在细胞内部记录的内容。"
"在我们的实验中，我们可以以极高的保真度观察膜的静息电位、动作电位和其他亚阈值事件，而且从未破裂细胞。简而言之，你可以说我们创造了世界上最小的电极尖端来获取细胞内访问。"
在瓦片孵育约15分钟后，研究团队发现电极记录从类似细胞外的信号自发转变为尖锐的类似细胞内的动作电位。值得注意的是，这是在不刺穿或破坏膜的情况下实现的。
Jayant表示："那一刻我们就知道瓦片已经被插入了。然后我们展示了一些真正新颖的东西：我们可以收回移液管，等待，再回到同一个神经元，再次记录，因为瓦片保留在膜中。这种可重复的细胞内访问以前从未被证明过。"
使用一种称为双光子显微镜的技术，Jayant和他的同事们能够记录特定细胞。值得注意的是，他们甚至能够精确定位直径仅为1微米的树突（从神经元体向外延伸的分支状结构）。这些结构使用传统电极是不可能到达的。
使用相同的DNA孔，研究人员还能够将QX-314（一种膜不可渗透的神经元静默药物）直接递送到目标神经元。这表明他们的方法也可能实现将某些药物靶向递送到体内特定细胞。
神经元监测和药物递送的途径
在活细胞的初步测试中，团队新开发的合成DNA基结构表现出类似于天然离子通道的通道行为。将这些结构与放置在膜壁外的电极结合，团队成功收集了电压测量数据，并将膜不可渗透的药物递送到特定细胞内部。
Jayant表示："我们证明了合成纳米结构可以在活神经元膜中充当稳定、无损的离子通道，并且你可以通过它进行真正的电生理学研究。这在概念上与之前在模型膜或脂质双层中的人工孔研究不同；我们在实际的皮层神经元中进行，具有生理学意义的记录。"
团队提出的方法的另一个优势是它实现了可重复测量。先前开发的技术只允许科学家收集单次记录，因为一旦电极或移液管破裂膜，细胞就会逐渐死亡。
Jayant表示："我们展示了可以多次回到同一个神经元。对于神经科学来说，这为长期跟踪细胞内动态打开了可能性，研究细胞的内部电特征如何在学习、疾病进展或药物治疗过程中变化。"
与过去引入的许多技术相比，团队的合成DNA基结构还可以收集源自非常狭窄树突的电生理信号。这是一个重要的成就，因为树突通常是关键计算发生的地方，但它们太薄，无法用传统的电生理工具访问。
Jayant表示："我们的DNA瓦片不在乎这个限制。我们从直径约为1微米的树突进行了记录，这个区域在功能上对于直接电测量来说一直无法进入。"
可能的临床应用和下一步研究步骤
团队新开发的纳米工程结构可能很快会在活体动物上进行进一步完善和测试，因为到目前为止它们仅用于记录体外活细胞的电活动。最终，它们可能对监测细胞和向特定细胞或神经元递送药物都非常有效。
Jayant表示："我们通过孔展示了将麻醉化合物靶向递送到特定神经元，从而在不干扰邻近细胞的情况下使其活动静默。这种水平的细胞特异性药理控制对癫痫等神经系统疾病具有重要意义，在这些疾病中，你希望使过度活跃的神经元群体安静下来，而不广泛抑制大脑活动。"
从长远来看，新的合成DNA基瓦片可以被设计成支持将特定遗传物质、生物传感器或特定治疗分子运输到患者体内的目标部位。同时，Jayant和他的同事们正计划进行进一步研究，以评估他们的结构在体内记录神经活动的潜力。
Jayant表示："证明DNA瓦片可以在具有复杂细胞外基质和活跃免疫环境的大脑环境中存活和发挥作用是关键的下一步。"
"我们还想推进多路复用方面：我们能否将具有不同化学特性的瓦片插入同一膜中，或插入不同的神经元中，并区分它们的信号？这将使我们朝着细胞类型特异性细胞内界面迈进，你将同时拥有进入不同神经元群体的独立分子端口。"
研究人员目前正在思考如何使他们的瓦片可编程并响应特定的分子信号。这可以在特定条件下实现特定药物的释放。
Jayant补充道："例如，一种只有在疾病相关突触附近存在特定蛋白质时才打开孔的瓦片，将是一个非常强大的概念。"
"与此同时，我们正在与普渡大学的技术商业化办公室合作，考虑如何将这一平台转化为临床应用。这是一条更长的路径，但我们已经证明的基本能力——稳定、可逆、分子靶向地进入神经元内部——是正确的起点。"
本文由作者Ingrid Fadelli撰写，Sadie Harley编辑，Robert Egan进行事实核查和审阅——这篇文章是精心人工工作的成果。
出版详情
Shulan Xiao等人，《通过DNA瓦片的细胞内神经元记录》，《自然·纳米技术》（2026）。DOI: 10.1038/s41565-026-02180-7。
关键概念
生物分子与亚细胞过程 | 细胞组织、生理学与动态 | 自组装 | 生物材料 | 纳米结构 | 分子动力学
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