EMJ很高兴介绍Axel Heidenreich教授，他是德国科隆大学的教授和泌尿科主任，他与我们讨论了前列腺癌和睾丸癌的最新进展，精准医疗的作用，以及AI在临床实践中的整合。
在您在德国美因茨约翰内斯·古腾堡大学和美国德克萨斯大学健康科学中心完成医学学业后，是否有某个特定的时刻或泌尿学的某个方面吸引了您进入这个领域？
是的，确实有。在我在圣安东尼奥完成医学院最后一年之前，我已经开始了一个关于泌尿学的博士论文。当时这是一个实验性的论文，所以我不得不在大鼠身上进行很多显微手术，以完成我们所谓的门静脉-下腔静脉吻合术。由于这种门静脉-下腔静脉吻合术，动物产生了肾结石，我的任务是开发一个结石模型，创建一个用于治疗泌尿系结石患者的模型，并研究如何预防泌尿系结石。
我认为，如果你在泌尿学中做这种类型的博士论文，你就必须进入这个领域，做一些泌尿学的实际工作。我在德国美因茨的泌尿科开始了我的工作，当时这是欧洲最大的泌尿科部门。在这里，你可以接触到大量的复杂手术，包括肿瘤学、重建泌尿学和儿科泌尿学。所以，我心想，这就是我的领域，这就是我想从事的方向。然后我在圣安东尼奥开始了医学院的最后一年，在那里我也轮转到了泌尿科，一旦我完成了医学院的学习，我就进入了泌尿科。
鉴于您最近共同撰写的论文《前列腺癌检测和Gleason分级算法的国际多机构验证研究》中提到的AI工具在检测前列腺癌活检样本方面的高灵敏度和特异性结果，您认为将这种AI分类器集成到常规临床工作流程中的主要挑战和潜在影响是什么？
主要的挑战是在全球所有病理学部门验证这种AI的使用。目前，这基本上是一个单一中心的单一病理学研究。另一个挑战是将这种技术转移到其他泌尿科和病理学部门，并仍然获得相同的高度特异性和敏感性。我估计这可能需要1、2或3年的时间来验证这一过程。
但当我们看看其他类型的AI，例如用于睾丸癌患者的放射组学，我们已经通过外部机构验证了这种AI，我们知道可以在这些患者队列中实现高度的敏感性和特异性来预测显著癌症。
我认为对于前列腺癌来说也是如此，我们将在未来2到3年内实现广泛的应用。对于患者来说，这将产生重大影响，因为我们在看到病理科医生评估前列腺活检样本时，仍然存在较高的正确诊断差异，即正确的Gleason评分。因此，不仅需要识别前列腺癌，还需要识别前列腺癌的生物学侵袭性。
如果患者具有低生物侵袭性，他们不需要任何类型的治疗，而是通过所谓的主动监测来跟踪。如果他们有高级别癌症，则需要接受根治性前列腺切除术或长期激素治疗的放疗。我们发现中央病理学审查和外围病理学诊断之间大约有30%的患者存在不一致。因此，这种类型的AI可能会使普通病理学家更容易识别有高风险进展的患者，从而区分这些患者和那些可以仅通过主动监测来跟踪的患者。
在TRITON二期研究中，携带 BRCA 和 PALB2 突变的患者对rucaparib表现出强烈的反应，但在某些特定突变的患者中反应有限。您能否详细说明为什么PARP抑制剂对某些DNA损伤修复基因改变更有效，而对其他基因改变效果有限？这项试验的结果对治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的精准医疗未来意味着什么？
这非常困难，因为我们目前没有很好的证据来解释为什么不同的突变会导致对这些PARP抑制剂的不同反应。然而，我们知道，例如，我们有几种PARP抑制剂，如rucaparib、olaparib和niraparib，它们的作用取决于我们在这些 HRD 基因中看到的突变类型。
不清楚为什么会有差异，但TRITON研究以及其他一些前瞻性随机临床研究为我们提供了证据，表明我们必须对所有可用的分子基础的 HRD 基因进行全面突变分析。然后，根据DNA损伤修复基因中这种特定突变的类型，选择特定的药物，从而为患者提供最优化的治疗反应。TRITON研究的缺点是rucaparib只适用于 BRCA1 和 2 突变以及 PALB 突变。
我们还有其他关于talazoparib的研究，例如，它也适用于 ATM 突变。总之，我们必须对所有DNA损伤修复基因进行全基因组测序。另一种选择是包括一种称为HRD评分的分析，即在已评估的 HRD 基因数量中 HRD 突变的相对频率。如果这个评分超过50%，这些患者将对PARP抑制剂产生反应。
这种类型的分析已经在卵巢癌中使用。PARP抑制剂已被FDA和欧洲当局批准用于没有特定DNA损伤修复突变但HRD评分高的患者，这也是我们在临床实践中当前使用的做法。
根据您关于177Lu PSMA疗法的真实世界数据研究，该研究确定了前列腺特异性抗原（PSA）在前两个周期后的下降和碱性磷酸酶（ALP）水平作为潜在的预测生物标志物，您认为下一步是如何在临床实践中验证这些标志物，以帮助转移性去势抵抗性前列腺癌患者的治疗决策？
我们已经知道，这些标志物已经被纳入日常临床常规。通常情况下，患者会接受两个周期的治疗，如果患者开始接受放射配体治疗，则会接受六个周期，这符合VISION试验以及其他前瞻性随机试验的结果。然而，重要的是要注意，并不是每个患者都需要连续六个周期，因为有些人会在两到三个周期后产生反应，而有些人则根本没有反应。
在治疗两个周期后评估患者将为后续治疗提供方向。如果患者在两个周期后PSA减少很少，这表明他们不太可能对后续周期产生反应，无论是第三个、第四个还是第六个周期。在这种情况下，您可以停止放射配体治疗，并考虑其他治疗选项，如PARP抑制剂、二线化疗和基于特定突变的个性化治疗。如果患者在两个周期后反应非常好，例如PSA水平至少降低80%或根据PSMA PET-CT扫描显示出显著的客观反应，您可以在两个周期后停止治疗。然后继续跟踪患者，并在PSA或转移性疾病进展时重新引入另一疗程的放射配体治疗。
将这两个周期作为应交付的阈值周期数，将为您提供最佳策略，决定谁应该继续治疗，谁可以中断，以及谁应该停止放射配体治疗。
在COTRIMS试验中，保留神经的腹膜后淋巴结清扫术（nsRPLND）在低体积转移性精原细胞瘤中显示出高肿瘤学疗效和最低的发病率。鉴于这些令人鼓舞的结果，您如何看待nsRPLND在临床IIA/B期精原细胞瘤的标准治疗中的应用？
我认为这将改变治疗格局。目前，大多数指南仍建议对临床IIA/B期患者采用化疗或放疗加化疗的组合。问题是，化疗和放疗虽然非常有效，IIA期的治愈率约为95%，IIB期的治愈率约为82%-90%，但这些问题在于这两种既定治疗方案都会导致显著的长期毒性。
长期毒性是指治疗后30-40年出现的副作用，这些副作用可能是心血管疾病、心脏病发作、脑卒中、代谢疾病或继发性恶性肿瘤。我们看到，约80%的睾丸癌患者在接受治疗后30-40年死亡，但并非死于癌症，而是死于这些长期副作用。
像RPLND这样的外科治疗，我们的复发率仅为10%-15%，因此85%-90%的患者仅通过手术就能治愈。这意味着他们不会发展长期毒性，只有约10%-15%的患者需要化疗。目前，美国泌尿学会和国家综合癌症网络（NCCN）指南已将最大淋巴结直径为3厘米的IIA和IIB期疾病纳入RPLND作为当前的首选治疗方法。我们仍在讨论这一方法，但最有可能的是，它将在2025年被纳入标准治疗选项之一。
您认为nsRPLND是否有可能取代或补充传统的化疗或放疗方法，特别是在减少长期毒性的目标下？
我的想法是，nsRPLND可以在特定患者中取代化疗或放疗，这些患者必须是标志物阴性，即血清中的肿瘤标志物必须为阴性或仅略微升高。患者只能由经验丰富的外科医生进行这种手术，因为如果由每年仅进行少数RPLND手术的人进行，复发率可能会增加。
这类手术需要集中化。例如，在德国，我们每年进行约100例手术，占全国所有RPLND的一半。同样，我们还看到在美国的一些中心，如洛杉矶、印第安纳波利斯和纽约，大约三分之一的RPLND是在高度专业化的中心进行的。这些专业中心的RPLND复发率约为10%，正如我们所发表的那样，而非经验丰富的中心的复发率为30%-40%。因此，这是一个前提条件，好的外科医生、良好的适应症、标志物阴性，然后RPLND可以取代化疗或放疗。
展望未来，您认为哪些是最关键的研究和临床发展领域，以改善转移性前列腺癌和睾丸癌患者的预后？
对于睾丸癌，我们有两个目标。目前，我们正在通过在临床I期疾病中使用主动监测来降低治疗强度，在标志物阴性的临床IIA/B期疾病中使用主要RPLND。我们还有一些患者在诊断时已经患有广泛的转移性疾病，我们将这些患者根据转移病灶的位置和血清中肿瘤标志物的浓度分为预后良好、中等或不良的患者。目前，预后良好的患者的首选治疗方案是三周期的细胞毒性PEB方案（顺铂、依托泊苷和博莱霉素）。
最近的研究表明，有一部分预后良好的患者在接受三周期PEB治疗后将有非常高的治愈率。然而，我们也知道，有些患者血液中的乳酸脱氢酶（LDH）水平非常高，需要四周期的治疗。我们正在基于临床和分子标志物设置一项前瞻性随机试验。因此，使用非常容易获得的标志物如LDH或血清中的生物标志物miR371进行个性化治疗将是下一个目标。这种方法旨在识别高风险的睾丸癌患者，即预后不良的患者，并强化治疗，同时减少预后良好且长期预后良好的其他患者的治疗强度。
我们还有一群化学耐药的睾丸癌患者，他们已经接受了一到两轮化疗，但疾病继续进展并形成新的转移病灶。我们对这些病例没有很好的治疗选择。目前，我们进行完整的下一代测序，对进展的转移病灶进行非常深入的分子分析，以识别可药物治疗的突变，类似于前列腺癌中使用PARP抑制剂的方法。这些是我在未来几年内期望在睾丸癌中取得最大发展的三个领域。
至于前列腺癌，仍然非常重要的是关注早期检测。有必要开发一种个体化的筛查策略，避免不必要的年度筛查访问，一种方法是评估基线PSA水平。理想情况下，男性应在50岁左右进行第一次PSA测试，如果这个PSA水平低于1.0 ng/mL，那么这个人在未来20年内发展为临床显著前列腺癌的概率极小。因此，在这种情况下，男性只需每4-8年见一次泌尿科医生。然而，我们知道，如果PSA水平高于1.0 ng/mL，即使只是1.2 ng/mL，患局部晚期疾病或转移性疾病的风险也会增加25倍，相比PSA水平低于1.0 ng/mL的男性。这些患者需要每1-2年定期随访。
下一步是使用非常敏感的方法检测早期前列腺癌，这将是多参数MRI，并根据多参数MRI识别那些需要所谓的MRI融合活检的患者和那些可以独立于PSA水平进行随访的患者。在治疗方面，我们仍然治疗了太多被诊断为器官局限性疾病的患者。在德国，我们有很高比例的器官局限性疾病患者，他们的前列腺癌具有非常低的生物学侵袭性。大多数这些患者可以通过主动监测来跟踪，他们的15年总体生存率和癌症特异性生存率均为98%，即使不接受治疗。这种生存率在根治性前列腺切除术或放疗后仍然保持98%，这意味着大多数这些男性只会暴露于副作用，而不是肿瘤学益处。因此，教育泌尿科医生采用主动监测对这些患者至关重要。
另一方面，您有局部晚期疾病的患者，我们需要开发多模式治疗以提高治愈率。这可能不仅涉及根治性前列腺切除术或放疗，还包括特定治疗选项的组合，以增强患者的治疗效果。对于转移性疾病，更多地集中在根据前列腺癌患者的分子谱制定个性化的个体治疗决策或治疗策略。
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