医生们连续六年误诊或忽视露丝·威尔逊的皮疹、肿胀、发烧和剧痛。她在急诊室恳求进行最后一次检测才保住性命——当时医院正准备再次让她无果而归。
这次孤注一掷的检测发现这位马萨诸塞州女性的肾脏正在衰竭。元凶？她的免疫系统长期攻击自身组织却无人察觉。
"我多希望患者不必经历所有痛苦、轻视和心理操控就能获得诊断，"她说。
威尔逊患有狼疮，这种症状多变的疾病被称为"千面疾病"，她的经历揭示了免疫系统的阴暗面。狼疮属于影响约5000万美国人的自身免疫疾病家族，全球患者数量更多——这些疾病难以治疗、发病率上升，是医学界最大谜团之一。
如今，科学家正基于癌症研究和新冠大流行的新发现，破译这些致残性疾病的生物学机制。他们发现不同自身免疫疾病的致病通路及其看似无关的关联，旨在攻克病因而非仅控制症状。
这项任务极具挑战性。"友军误伤"在多发性硬化症中破坏神经，在类风湿关节炎中引发关节炎症，在干燥综合征中导致眼干口干，在1型糖尿病中摧毁胰岛素分泌，在肌炎和重症肌无力中削弱肌肉——而在狼疮中，它可能造成全身性破坏。
美国国立卫生研究院最新统计确认140种自身免疫疾病，其中许多罕见但共同构成主要慢性病源，且症状往往隐匿。"你看起来正常。人们不会想到你患有这种可怕疾病，"43岁的威尔逊说。她一边与疾病共存，一边志愿帮助公众甚至医生了解狼疮生活。
虽然仍需大量研究，但近期进展让部分专家开始期待治愈或预防某些疾病的可能。在数十项临床试验中，科学家正利用患者自身的免疫细胞清除引发狼疮等疾病的异常细胞，即CAR-T细胞疗法。这种"活体药物"的早期结果令人鼓舞：2021年3月德国治疗的首位狼疮患者至今保持无药缓解状态。
名为替普利珠单抗的药物可延缓注定患病者的1型糖尿病症状发作，为胰岛素治疗争取时间。美国国立卫生研究院新发布的五年自身免疫研究计划（若获资助）呼吁探索其他疾病的类似干预窗口。"这可能是我们研究自身免疫疾病最激动人心的时期，"纽约大学朗格尼健康中心风湿病学家阿米特·萨克塞纳博士说。
体内攻击
免疫系统拥有多种重叠机制来识别和攻击细菌、病毒等威胁，包括训练关键"士兵"——T细胞和产生抗体的B细胞——区分外来物与"自我"。
这是精细的平衡行为，尤其当病原体有时会模拟人体分子以混淆免疫防御。尽管免疫系统内置安全机制来遏制异常细胞，但系统失衡时自身免疫疾病便随之而来。
多种涉及免疫功能的基因可能使人易感常见自身免疫疾病。这意味着若家庭成员患病，其他人风险增加。这些基因可能包含曾保护祖先抵抗黑死病等远古威胁的变体，但如今可能导致免疫系统过度活跃。
"基因并非全部，"美国国立卫生研究院国家关节炎与肌肉骨骼皮肤病研究所的玛丽安娜·卡普兰博士说。研究显示若同卵双胞胎中一人患病，另一人未必会得病。感染、特定药物、吸烟、污染物等非遗传因素在触发免疫反应中起重要作用。在狼疮中，严重晒伤也可能是诱因。
"当累积二次或三次打击时，免疫系统会说：'够了，我无法再承受这些伤害'，"负责系统性自身免疫研究的卡普兰解释道。
女性比男性更易患自身免疫疾病，可能因雌激素或额外X染色体。狼疮尤为明显：90%患者为女性，包括威尔逊这样的年轻患者。
她20多岁出现晕厥和全身皮疹，两次怀孕后症状加剧。带着孩子辗转求医多年，直到急诊室那次命运转折——她坚持要求尿检。数月艰苦治疗保住了她的肾脏。但十多年后，这位马萨诸塞州利特尔顿女性仍饱受狼疮每日疼痛折磨。深度疲劳和"脑雾"（注意力、短期记忆和多任务处理困难）时好时坏。
近年疗法不断改进，从大剂量类固醇和广谱免疫抑制剂，发展到针对特定分子的新选择。威尔逊每月接受狼疮靶向静脉注射，每日服用约六种药物以抑制过度活跃的免疫系统及相关症状。
更糟糕的是"发作期"——症状突然显著恶化。对威尔逊而言，这带来高烧、肿得无法行走的双腿和持续数日的剧痛，影响她在医学实验室的工作及与丈夫、青少年儿子和大学生女儿的相处时间。
"这不是糟糕的人生，只是糟糕的一天，"她以此自我宽慰。
卡普兰用生物学解释这种日常煎熬：与感冒流感时引发酸痛疲劳的相同炎症蛋白，持续流经系统性自身免疫疾病患者体内。
追踪根本原因
"这些都是我的宝贝，"卡普兰实验室研究学者贾斯汀·邝博士仔细检查培养箱中的细胞时说。
邝正在进行罕见操作：培养中性粒细胞——人体最常见白细胞。
它们是首当其冲的"急救员"，奔赴损伤或感染部位。卡普兰怀疑它们是最早失控并触发某些自身免疫疾病的免疫细胞之一。
为何？某些中性粒细胞会喷射内含物形成蛛网状结构捕杀病原体，自身在此过程中死亡。但狼疮等疾病患者体内存在异常中性粒细胞，产生过多"网"。卡普兰团队正研究其他免疫防御是否误将残留物视为异物，引发连锁反应。
"我们认为这是基础性初始过程，"卡普兰说，"我们正探索发生原因、为何女性更常见，以及能否制定策略阻止它而不损害抗感染能力。"
另一共同特征：许多自身免疫疾病患者（尤其女性）常在异常年轻年龄突发心脏病和中风。卡普兰研究提示这些恰如其分命名的"中性粒细胞胞外诱捕网"（NETS）可能是关键——它们损伤血管并促使本该见于老年人的动脉硬化。
但中性粒细胞离体存活时间短，检测狼疮患者血液中的成熟细胞无法揭示异常过程——邝培养的"婴儿"中性粒细胞或可助力破解。
解析患者差异
无论诱因如何，狼疮症状千奇百怪，治疗效果因人而异。
卡普兰指出："狼疮可能不是单一疾病。我们所说的狼疮或许代表多种具有共同因素的不同病症。"
如何细分狼疮尚不明确，但类风湿关节炎（RA）可能提供线索。这种以手指变形疼痛著称的疾病可攻击任何关节甚至器官，有时导致肺部瘢痕。
与狼疮类似，RA治疗需反复试错。科学家正探索不同潜在因素：一项国际研究利用患者关节组织微样本，根据细胞模式、聚集方式及活性识别出六种炎症亚型。
"这改变了我们对疾病的认知，"西北大学风湿病学主任哈里斯·珀尔曼说。研究人员正对比患者用药前后关节组织细胞，以期指导治疗选择。
与狼疮共存
威尔逊学会户外涂抹防晒霜、戴大帽檐帽，以及能量管理以避免发作。孩子上学后，她重返校园获得学位，从事实验室研究和数据科学工作——更深入理解自身疾病及治疗。
某日，时任风湿病医生邀请她回答医学生提问。威尔逊发现许多人"只懂教科书上的狼疮"，却不知患者真实感受。
"我意识到天啊，我必须开始谈论这个。"
如今她这样践行：去年二月一个夜晚，威尔逊在马萨诸塞大学陈医学院与线上狼疮支持小组成员首次见面，紧张又兴奋。她热情拥抱两位女性和两位男性，大家分享症状、治疗及无奈经历——善意亲戚总劝他们"多睡觉"来对抗休息无法缓解的狼疮疲劳。
一个月后，威尔逊赴华盛顿参加狼疮研究联盟会议，呼吁科学家和药企研究人员重视患者对日常生活的反馈，例如新疗法是否改善"脑雾"。
"仅测量身体症状和血液指标的药物研究'只捕捉到半边故事'，"她说，"若治疗让我思维清晰、重拾生活、做回真实的自己，其重要性不亚于减轻炎症。"
虽然医生尚未建议实验性治疗，但威尔逊近期加入了"狼疮里程碑研究"，该研究将追踪3500名患者的生物样本以深入理解疾病差异。每次发作时，她都会刺破手指采集血样分享。
"我愿为患者发声，因为想起自己最初的孤独，"威尔逊说。长久以来"我从不愿谈论它。尤其对孩子，我想让他们相信我会好起来。所以你涂上妆、口红、三层遮瑕，继续前行。"
（美联社健康与科学部门获得霍华德·休斯医学研究所科学教育部和罗伯特·伍德·约翰逊基金会支持。美联社对所有内容负全责。）
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