摘要
目的：
蛛网膜下腔出血后是否应主动治疗放射学脑血管痉挛(CVS)以减少延迟性脑缺血(DCI)和脑梗死的发生仍不明确。在这项双中心回顾性研究中，我们旨在确定早期静脉治疗(IVT)策略（通过静脉输注早期检测和治疗CVS）在神经功能结局方面是否不劣于作为参考方案的血管内治疗(ET)策略（对确诊CVS采用动脉内操作）。
方法：
研究了两个暴露于CVS风险的未选择患者队列，这些患者均接受了破裂颅内动脉瘤的线圈栓塞术。在IVT组，通过至少7天的米力农持续静脉输注主动检测和治疗CVS。在ET组，对确诊CVS采用选择性动脉内输注尼莫地平和米力农进行治疗，必要时重复进行。主要终点是使用改良Rankin量表0-2分评估的12个月良好功能神经结局患者比例，非劣效性边界设定为15%。
结果：
暴露于CVS风险的患者的良好结局在IVT和ET策略之间表现出非劣效性：IVT组119名患者中有108名(91%；95%置信区间[CI] 84%至95%)，ET组97名患者中有77名(79%；95% CI 70%至87%)。IVT策略使更多患者在更短时间内被诊断出CVS，并减少了DCI和脑梗死患者的比例。两组间药物相关副作用无差异。
结论：
主动静脉使用米力农治疗CVS与使用血管扩张药物选择性动脉内输注的血管内治疗相比，功能结局具有非劣效性。
引言
尽管非创伤性动脉瘤性蛛网膜下腔出血(SAH)的发病率正在下降，但重症SAH仍与高发病率和死亡率显著相关。破裂动脉瘤修复后常见的神经系统并发症包括延迟性脑缺血(DCI)，这些并发症与微血管功能障碍和放射学脑血管痉挛(CVS)相关，而CVS是发病率和死亡率的主要预测因素。在SAH后，有效管理DCI（包括维持正常血容量和诱导动脉高血压）对于改善神经功能结局至关重要。额外的措施，如动脉内血管扩张剂（尼莫地平和米力农）的血管内输注和机械血管成形术，被提议作为补充干预措施，但均未得到明确推荐。
CVS和DCI之间的复杂关系无法仅通过动脉狭窄来简单阐明，这使得CVS作为SAH后DCI主要贡献者的概念受到质疑。约70%的SAH患者在出血后2周内出现某种程度的CVS，而仅有30%发展为DCI。临床试验未能证明使用波生坦或前列环素等血管扩张药物靶向逆转CVS能带来临床改善。作为一线治疗的经皮球囊血管成形术与非干预策略相比，未显示神经功能结局的改善。相比之下，西洛他唑（一种具有血管扩张特性的选择性磷酸二酯酶3抑制剂）与安慰剂相比，在预防CVS和DCI发展方面有效，并改善了神经功能结局。在观察性研究中，另一种选择性磷酸二酯酶3抑制剂米力农也与CVS逆转和低DCI发生率相关。动脉内米力农输注被发现对标准静脉米力农治疗无效的DCI相关CVS逆转有效。基于六项观察性研究，一项综述提出了静脉米力农输注治疗DCI的标准化方案。
然而，早期主动静脉使用米力农逆转CVS是否能预防DCI发展仍不清楚。本研究旨在比较两种中心主导的管理暴露于CVS风险的SAH患者策略的有效性：一种是检测CVS并启动早期一线静脉治疗(IVT)的主动策略，使用米力农；另一种是保守策略，采用一线血管内治疗(ET)，对确诊CVS需要选择性动脉内输注尼莫地平和米力农或机械血管成形术。我们假设，接受IVT管理的患者与接受ET管理的患者相比，具有非劣效的功能结局。
方法
本研究是对2018年1月至2020年12月期间在入院72小时内接受SAH线圈栓塞的两个未选择的连续成年患者队列医疗记录的回顾性比较。所有患者均固有地暴露于CVS风险中。他们在两个高容量教学医院（即A中心和B中心）的神经重症监护室(NICU)中由多学科团队管理。法国数据保护机构（国家信息与自由委员会）于2018年8月14日授予电子数据库访问权限（编号#2205066 v0）。因此，本回顾性研究未寻求伦理批准或患者同意。根据法国法律，患者或其亲属收到有关研究的书面信息，并可拒绝参与。排除标准包括非动脉瘤性SAH、手术夹闭、已存在的急性脑血管疾病（血管性、创伤性、肿瘤性或感染性），或在动脉瘤排除前死亡。
两个中心的SAH护理方案相似，符合国际指南，特别关注维持正常血容量、正常体温和电解质/代谢平衡。对于意识改变的患者，在治疗任何脑积水和/或脑室内出血前进行镇静和机械通气，采用外部脑室引流(EVD)。监测颅内压(ICP)以通过去甲肾上腺素的血管活性支持和必要时的晶体液扩容将脑灌注压维持在70 mmHg以上。脑组织氧压(PbtO2)监测由负责医师自行决定。口服尼莫地平（60 mg × 6/天）在动脉瘤破裂后给予21天。对于无ICP监测的清醒患者，平均动脉压(MAP)维持在基线值。高钠尿低钠血症用钠补充治疗，必要时使用氟氢可的松或尿素治疗。两个中心至少在最初的10天内每天至少进行一次经颅多普勒(TCD)对双侧大脑中动脉的评估。
脑血管痉挛的管理
线圈栓塞后，患者根据是否发展为CVS进行管理，使用临床标准和TCD速度。方案略有不同，特别是在TCD警戒阈值和诊断成像方法上：A中心使用计算机断层扫描血管造影(CTA)，B中心使用CTA或数字减影血管造影(DSA)。CVS定义为局部动脉狭窄≥50%（相对于入口直径）。两个中心中，CVS患者均接受包括升高动脉血压和维持正常血容量的治疗。然而，两个中心在治疗CVS的方法上有所不同。A中心采用静脉主动方法，而B中心采用原位动脉内方法。
在A中心，CVS的管理先前已有描述。任何新的临床事件或TCD变化，如大脑中动脉平均血流速度(FVm)超过120 cm/s或大脑前动脉超过100 cm/s，和/或24小时内FVm变化超过50 cm/s，均使用CTA进行调查。无症状患者在第6-10天进行系统性CTA。如果确认CVS，则立即开始通过中心静脉导管在侵入性血压控制下以1 μg/kg/min的速率持续静脉输注米力农(Corotrope® Sanofi-Aventis, Gentilly, France)。对于血流动力学耐受性差的患者，输注速率随后降低50%。如果患者出现局灶性缺损，则IVT开始时给予米力农静脉推注（8 mg，30分钟内）。根据临床、TCD和CTA反应，米力农输注维持7至14天，然后在临床和放射学改善满意后48小时内逐渐减少。在缺乏临床或放射学改善的情况下，机械血管成形术和/或动脉内米力农给药被视为二线程序。
在B中心，程序在CVS的主要和次要指标存在时启动。主要指标包括新的局灶性缺损、单侧大脑中动脉FVm超过200 cm/s、24小时内FVm变化超过50 cm/s、与入院时基线相比FVm增加三倍、Lindegaard比值(LR)超过6，或PbtO2值低于10 mmHg且无其他脑缺氧原因。出现一个主要指标即进行DSA。次要指标包括除局灶性缺损外的临床症状、单侧大脑中动脉FVm超过100 cm/s、LR在3至6之间、与入院时基线相比FVm增加两倍，或PbtO2值在10至22 mmHg之间且无其他脑缺氧原因。CTA用于调查一个或多个次要指标。在CVS存在的情况下，神经放射科医生和重症医师之间讨论个体风险-效益评估。如果程序得到确认，患者在神经放射学手术室中接受局部麻醉或全身麻醉（如果意识改变）下的治疗。在供应痉挛段的主要动脉中给予尼莫地平（2 mg，5分钟内）和米力农（5 mg，30分钟内）的选择性输注。根据临床、TCD和CTA反应，每天进行化学血管成形术直至改善。通常每名患者需要2至5次治疗程序。在缺乏临床或放射学改善的情况下，机械血管成形术和/或静脉米力农输注被视为二线干预。非机械通气患者未系统插入中心静脉导管和动脉内导管。
终点
主要终点是线圈栓塞后12个月使用改良Rankin量表(mRS)在医疗咨询期间测量的每个队列中具有良好功能神经结局的SAH患者比例。mRS范围从0（无症状）到6（死亡）。每个中心负责的神经放射科医生和重症医师常规使用mRS评估。所有患者，无论随后是否诊断为CVS或DCI，均因神经功能恶化的固有风险被纳入主要分析。良好结局定义为mRS评分0（无症状）、1（无显著残疾）或2（轻微残疾），其中患者要么无症状，要么有不影响日常活动的轻微残疾。
次要终点包括（i）CVS患者的管理，包括从CVS诊断到开始治疗的延迟、对持续CVS需要二线程序的患者比例及其1年神经功能结局；（ii）DCI患者比例，定义为格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分比入院时降低2分或更多，或局灶性神经功能障碍持续超过1小时，且不能归因于其他原因，如脑积水、电解质异常、药物效应、再出血和新发感染；（iii）在初始出血后6周内通过CT扫描或磁共振成像识别的脑梗死比例，排除与线圈相关的梗死；（iv）与CVS治疗相关的副作用比例，包括血流动力学不稳定、心律失常、低钾血症和血管内并发症。
统计分析
样本量计算假设线圈栓塞后1年mRS 0-2的良好结局将出现在77%的患者中，如先前研究所报告。我们使用二元逻辑回归分析主要终点，采用正态近似的单侧两样本比例比较检验进行非劣效性检验，非劣效性边界为15%。选择15%的非劣效性边界基于COMPASS试验中使用的方，该试验评估了神经放射治疗背景下的非劣效性。80%的统计功效和0.05的alpha风险表明，每组需要98名患者才能得出IVT不劣于ET的结论。此样本量计算包括10%的失访率，即每组108名患者。如果非劣效性检验为阳性，则进行后续的优效性检验。使用双单侧检验对主要结局进行了事后等效性检验，使用与非劣效性研究相同的边界，即-15%至+15%。如果每个组的置信区间(CI)都在非劣效性区间内，则宣布等效。此外，对主要结局进行了多变量逻辑回归分析，调整了不平衡变量，包括动脉瘤排除时间、CVS率、CVS患者的机械通气(MV)和ICU住院时间。
使用Fisher精确检验比较两组间DCI、脑梗死和CVS具有良好结局的患者比例。使用Student's t检验或Mann-Whitney U检验（视情况而定）比较结局的定量数据。对其他比较应用了事后比较检验。除非另有说明，连续变量的数据以中位数和四分位距（第25至第75百分位）表示。估计比例使用95% CI。当P < 0.05时，宣布统计学显著性。使用R 4.0.3版和Stata 15.0版（Stata Corp., College Station, TX, USA）进行分析。根据STROBE指南报告结果。
临床试验注册
由于是回顾性研究，不涉及临床试验。
结果
在研究期间，纳入了来自A中心(IVT)的125名患者和来自B中心(ET)的107名患者，这些患者在动脉瘤性SAH后接受了线圈栓塞术[图1]。其中，6名患者(A中心)和10名患者(B中心)在12个月时失访。两个中心的患者特征相似[表1]。两组中均有高比例的患者基线改良Fisher量表评分为3-4（>80%）。与B中心相比，A中心的患者从脑成像到线圈栓塞的时间更短，CVS发生率更高，ICU住院时间更长。与B中心相比，A中心较少患者需要MV超过48小时，但两组间MV持续时间相当（19天[10-25] vs. 18天；[14-30] P = 0.9）。
主要终点
A中心(95% CI 84%至95%)的119名患者中有108名(91%)和B中心(95% CI 70%至87%)的97名患者中有77名(79%)在1年时获得良好结局(mRS 0-2)，导致绝对差异为11%（95% CI 3%至19%；P = 0.02）。mRS评分的分布如图2所示。虽然IVT策略不劣于ET，但它未达到等效性标准，因为差异的上限(19%)超过了15%的非劣效性边界。
调整不平衡变量（CVS、从诊断到动脉瘤排除的时间和MV）的多变量逻辑回归显示，与ET策略相比，IVT策略获得良好结局的比值比为2.72（95% CI 1.18-6.5）。此事后分析证实了两种策略的非劣效性，因为比值比的下限(1.18)超过了基于15%非劣效性边界的估计下限(0.49)。这些敏感性分析使用了更窄的10%和5%的非劣效性边界。在单变量和多变量分析中，两种更窄的边界均验证了非劣效性。
次要终点
总共，A中心有79名患者，B中心有48名患者被诊断为CVS。与ET相比，IVT策略与未经CVS治疗的患者比例显著较低、DCI或脑梗死病例较少、CVS诊断时间更短以及二线程序数量减少相关[表2]。在IVT组内，一名患者因线圈栓塞过程中出现CVS和DCI而同时接受了动脉内和静脉米力农治疗，两名患者需要机械血管成形术。相比之下，ET组在32名患者中进行了93次尼莫地平和米力农的选择性动脉内输注，平均每名患者2.9次程序。此外，八名ET患者接受了二线程序：静脉米力农(n = 3)、机械血管成形术(n = 4)或两者兼有(n = 1)。两组间未观察到治疗相关副作用的显著差异[表3]，且任一队列中均无血管内并发症。
在失访的16名患者中，10名（IVT组4名，ET组6名）CVS患者无法在1年时使用mRS进行评估。在剩余患者中，IVT患者的75名中有67名(89%)和ET患者的42名中有32名(76%)在SAH修复后1年有良好结局(mRS 0-2)，产生13%的绝对差异（95% CI −3%至30%），统计学上不显著（P = 0.11）。
讨论
优化CVS管理以减少DCI并预防脑梗死，从而改善神经功能结局，仍是积极研究的主题。SAH中血管痉挛和DCI的治疗是一个仍在发展的挑战，如最近许多研究强调的那样，这对患者预后有关键影响。据我们所知，本研究首次直接比较这两种血管痉挛管理的治疗方法。除已建立的口服尼莫地平、诱导性高血压和维持正常血容量外，临床试验中测试的任何药理或机械干预均未证明在改善CVS患者结局方面具有优越疗效。最近一项随机试验的网络荟萃分析确定尼莫地平和西洛他唑是预防SAH患者DCI和改善功能神经结局最有效的治疗方法。这些发现强调了早期治疗干预的重要性，以解决微血管机制，如内皮损伤、微血管血栓形成、组织炎症、氧化应激和皮质扩散去极化，所有这些都导致DCI的发展。
米力农是一种选择性磷酸二酯酶3抑制剂，由于其双重作用机制，已成为CVS管理的有前景药物。通过抑制磷酸二酯酶3型，米力农增加细胞内cAMP水平，诱导血管平滑肌松弛并增强心肌收缩力。这些作用改善脑血流和全身灌注。此外，米力农的静脉治疗(IVT)可能与血管内治疗(ET)协同作用；ET后静脉输注米力农可维持血管扩张，对抗残余血管痉挛，并优化脑灌注。除血管扩张作用外，米力农还具有抗炎特性，调节炎症细胞因子（如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α）并减少氧化应激。这些作用增强内皮功能并减轻神经炎症级联反应，这是CVS病理生理学的关键贡献因素。此外，米力农对线粒体代谢的调节和活性氧产生减弱与针对神经血管完整性和代谢稳定的治疗策略一致。综上所述，这些机制使米力农成为对抗CVS治疗武器库中的关键组成部分。
在这项双中心队列研究中，患者根据国际指南在NICU中接受管理，护理包相当。由于所有患者在接收线圈栓塞术后均接受护理管理，并且由于两组中改良Fisher量表评分为3-4的高比例患者，他们暴露于相同水平的神经功能退化风险，我们决定分析研究期间所有连续的未选择患者。由于我们发现单中心CVS患者中静脉和动脉内米力农输注在结局上没有差异，我们进行了非劣效性研究，在两个中心测试两种不同方法。我们倾向于采用临床和实用方法，通过比较1年时的mRS来收集主要终点的功能结局。mRS评分是评估神经系统研究中患者功能结局最常用的评分，包括SAH。Molyneux等人已证明mRS是功能恢复的可靠预测指标，较低评分与SAH管理和减少CVS及DCI导致的残疾相关。
尽管两个队列在DCI预测因素方面相当，如年龄、女性、主动吸烟、既往糖尿病、WFNS和改良Fisher量表评分、EVD率，但IVT队列的DCI和脑梗死率降低。有趣的是，IVT方法比ET方法诊断出更多且更早的CVS。IVT与更短的启动时间相关，这在时间敏感的环境中很重要，并且与需要MV的并发症较少相关。然而，在IVT策略中未发现更多与米力农相关的副作用。
相比之下，ET方法需要进入神经放射学手术室、人力资源的可用性，以及由神经重症医师和神经放射科医生决定治疗。即使在高活动量的场所，这种情况也可能阻碍及时的动脉内程序。此外，在我们的研究中，由于该组中反复在全身麻醉下进行程序，ET策略更常需要MV。尽管在我们的研究中未发现，ET携带更多急性、程序相关的风险。血管损伤，包括夹层或穿孔，由于导管插入的侵入性性质而成为一个问题，可能有出血并发症的风险。血管通路并发症，如血肿或假性动脉瘤，也有可能发生。此外，由于使用对比剂和导管操作，对比剂诱导的肾病和血栓栓塞事件是常见并发症。ET的成本可能很高，因为需要特殊程序、人员和设备。与主动方法的益处一致，在一项队列研究中，与延迟程序相比，早期接受血管内干预的CVS患者DCI风险降低且功能结局更好。尽管IVT不优于ET，但它可以提供相似的结局而无增加风险，使其成为特定患者群体的良好替代方案。IVT往往更具成本效益，需要更少的资源和更少的二线程序。总体而言，IVT侵入性较小并涉及全身效应，可通过仔细监测进行管理，而ET携带更多即时程序风险但局限于靶向血管。这使得IVT成为经济上可行的选择，特别是对于预算有限或高活动量环境中的医院。
我们的结果与最近的研究一致。关于血管内治疗，预防性、频繁和早期策略似乎特别能降低DCI风险。关于米力农的使用，一项评估米力农治疗DCI疗效的汇总系统评价突出了潜在的疗效信号，但它是基于方法学有限的小规模研究。尽管如此，该评价强调米力农是一种安全可行的治疗选择。此外，Milrispasme研究表明，米力农与高血压结合，对6个月功能和放射学结局有有利影响，并与单独高血压治疗相比减少了血管痉挛所需的血管内干预。在该研究中，米力农与代谢紊乱发生率较高相关，尽管心律失常、心肌缺血和血小板减少症很少见。最后，2021年的一项综述建议，早期积极使用米力农可能在治疗DCI方面提供益处，且副作用很少。我们的研究挑战了最近的文献，最近的研究报告的mRS值较低（例如，IVT为73%）。mRS评估的差异（我们的研究为12个月，这些研究为6个月）、中心效应或有利的选择偏倚（例如，排除手术夹闭的动脉瘤）可能干扰我们结果的解释。
我们的研究有几个局限性需要讨论。首先，其回顾性和双中心设计无法建立治疗方式与结局之间的因果关系。然而，研究期间纳入未选择的连续入院患者可能最小化了损耗偏倚。此外，进行了事后多变量逻辑回归分析以解决两个中心之间的潜在混杂因素。主要终点分析考虑了动脉瘤排除时间、CVS率、CVS患者需要MV以及ICU住院时间等关键变量。这些事后分析显示这些参数对主要终点没有影响。遗憾的是，由于缺乏准确的数据收集，我们无法对主要终点和死亡率进行Kaplan-Meier分析。
关于患者管理中的偏倚，法国神经重症监护单位对SAH治疗的相对同质方法——这是长期教学和学术活动的结果，这些活动在一个共同的学术社会内进行——可能减少了变异性。本研究设计时考虑到两个中心在SAH管理方面共享相似的文化，主要区别在于他们对CVS的处理方法。然而，失访患者可能影响了研究结果，限制了研究结果的普遍适用性。未来的前瞻性随机试验应通过协调整体管理、定义标准化治疗方案（例如，动脉瘤栓塞时间、代谢并发症管理和颅内高压）以及明确定义纳入标准（如通过成像确认的临床和TCD检测的血管痉挛）来解决这些局限性。交叉设计和意向治疗分析可以减轻IVT和ET治疗组之间缺乏盲法的问题。
研究的回顾性性质将样本量限制在108名患者，其中包括估计10%的失访率。该数字基于15%的非劣效性边界计算，在研究设计时选择该边界是因为其临床相关性并与先前文献一致。尽管最近关于SAH和急性缺血性卒中的研究使用了更窄的边界（分别为12.5%和7%），但这些研究是在我们研究启动后发表的。尽管如此，使用10%和5%的更窄非劣效性边界进行的事后敏感性分析在单变量和多变量分析中确认了我们的发现。我们进行了这种二元逻辑回归分析，而不是适用于有序逻辑回归模型的比例优势假设，后者通常用于有序结局（例如，李克特量表）。
观察到两个中心在动脉瘤修复的患者选择上存在差异。在A中心，最严重的SAH病例在进行线圈栓塞前在EVD放置后重新评估；只有GCS运动评分4-6的患者进行该程序。相比之下，B中心几乎对所有患者进行栓塞，无论初始表现或神经重新评估如何。尽管存在这些差异，排除动脉瘤修复后死亡的患者（n = 17）并未改变非劣效性结果，证实了分析的稳健性。
我们试图通过最小化混杂因素和使用纳入和排除标准提高队列可比性来提高内部有效性。然而，这些限制性标准限制了研究结果的普遍适用性。与延迟治疗、既往脑部病理和手术夹闭相关的排除可能使分析偏向有利结局。排除先前脑损伤或非动脉瘤性SAH患者的排除进一步缩小了研究结果对更广泛临床人群的相关性。此外，排除无法在推荐时间内（<72小时）从动脉瘤固定中受益的患者可能引入了选择偏倚，有利于具有最佳治疗时间线的患者，并可能高估早期治疗的疗效。然而，我们认为这些纳入和排除标准完全符合SAH研究的标准。
总之，尽管本研究为CVS管理提供了有价值的见解，但其局限性突显了未来前瞻性随机试验的必要性，这些试验应采用标准化方案、更大的样本量以及减少机构间变异性的策略。
结论
包括初始静脉米力农治疗在内的CVS管理的早期主动方法，与参考选择性血管内治疗相比，显示出非劣效的功能结局。该策略与降低DCI和脑梗死发生率相关，提供了一种实用且具有成本效益的一线治疗选择。未来的前瞻性随机试验应标准化方案，协调SAH管理实践，并完善纳入标准，以进一步验证这些发现。
作者贡献
研究设计/规划：OV, MM, NE和JFP；研究实施：OV, AP, MM和NE；数据分析：OV, AP, MM, CL, NE和JFP；撰写论文：OV, NE和JFP；修改论文：所有作者。
伦理政策和机构审查委员会声明
本研究符合赫尔辛基宣言。由于是回顾性研究，未寻求伦理批准或患者同意。
数据可用性声明
本研究中使用和/或分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获取。
财务支持和赞助
无。
利益冲突
Payen博士声明在提交的稿件之外收到了Sedana Medical和IDD-CDM Lavoisier的个人费用。其他作者声明无利益冲突。
致谢
作者谨向Rothschild基金会医院的Sandra Garcia女士和Christelle Toron、格勒诺布尔阿尔卑斯大学医院的Marion Richard和Christelle Garijo表示感谢，感谢他们在本研究中的宝贵协助。作者感谢格勒诺布尔阿尔卑斯大学医院临床调查中心的Joris Giai博士在方法学上的重要建议。
参考文献
- Claassen J, Park S. 自发性蛛网膜下腔出血。Lancet 2022;400:846–62.
- Diringer MN, Bleck TP, Claude Hemphill J 3rd, Menon D, Shutter L, Vespa P, 等. 动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者重症监护管理：神经重症监护协会多学科共识会议的建议。Neurocrit Care 2011;15:211–40.
- Connolly ES Jr, Rabinstein AA, Carhuapoma JR, Derdeyn CP, Dion J, Higashida RT, 等. 动脉瘤性蛛网膜下腔出血管理指南：美国心脏协会/美国卒中协会对医疗专业人员的指南。Stroke 2012;43:1711–37.
- Hoh BL, Ko NU, Amin-Hanjani S, Chou SH, Cruz-Flores S, Dangayach NS, 等. 2023年动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者管理指南：美国心脏协会/美国卒中协会指南。Stroke 2023;54:e314–70.
- Foreman B. 延迟性脑缺血的病理生理学。J Clin Neurophysiol 2016;33:174–82.
- de Oliveira Manoel AL, Goffi A, Marotta TR, Schweizer TA, Abrahamson S, Macdonald RL. 重症蛛网膜下腔出血的重症监护管理。Crit Care 2016;20:21.
- Vergouwen MD. 国际多学科共识会议关于蛛网膜下腔出血重症监护管理参与者。临床试验和观察性研究中的血管痉挛与延迟性脑缺血作为结局事件。Neurocrit Care 2011;15:308–11.
- Macdonald RL, Higashida RT, Keller E, Mayer SA, Molyneux A, Raabe A, 等. Clazosentan（内皮素受体拮抗剂）用于接受手术夹闭的动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者：随机、双盲、安慰剂对照3期试验(CONSCIOUS-2)。Lancet Neurol 2011;10:618–25.
- Rasmussen R, Wetterslev J, Stavngaard T, Juhler M, Skjøth-Rasmussen J, Grände PO, 等. 前列环素对蛛网膜下腔出血后脑血流和血管痉挛的影响：随机、初步试验。Stroke 2015;46:37–41.
- Labeyrie MA, Simonato D, Gargalas S, Morisson L, Cortese J, Ganau M, 等. 蛛网膜下腔出血后延迟性脑缺血的强化治疗：不同中心主导策略的倾向性匹配比较。Acta Neurochir (Wien) 2021;163:2723–31.
- Matsuda N, Naraoka M, Ohkuma H, Shimamura N, Ito K, Asano K, 等. 西洛他唑对动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者脑血管痉挛和结局的影响：随机、双盲、安慰剂对照试验。Cerebrovasc Dis 2016;42:97–105.
- Lannes M, Teitelbaum J, del Pilar Cortés M, Cardoso M, Angle M. 米力农和稳态治疗蛛网膜下腔出血相关的脑血管痉挛：蒙特利尔神经病学医院方案。Neurocrit Care 2012;16:354–62.
- Crespy T, Heintzelmann M, Chiron C, Vinclair M, Tahon F, Francony G, 等. 米力农治疗蛛网膜下腔出血相关脑血管痉挛的方案。J Neurosurg Anesthesiol 2019;31:323–9.
- Abulhasan YB, Ortiz Jimenez J, Teitelbaum J, Simoneau G, Angle MR. 米力农治疗难治性脑血管痉挛伴延迟性脑缺血。J Neurosurg 2021;134:971–82.
- Bernier TD, Schontz MJ, Izzy S, Chung DY, Nelson SE, Leslie-Mazwi TM, 等. 米力农治疗蛛网膜下腔出血相关延迟性脑缺血：回顾与建议。J Neurosurg Anesthesiol 2021;33:195–202.
- Toulouse E, Granier S, Nicolas-Robin A, Bahans C, Milman A, Andrieu VR, 等. 欧洲共同体法规时代的法国临床研究。Anaesth Crit Care Pain Med 2023;42:101192.
- Treggiari MM, Rabinstein AA, Busl KM, Caylor MM, Citerio G, Deem S, 等. 动脉瘤性蛛网膜下腔出血的神经重症监护管理指南。Neurocrit Care 2023;39:1–28.
- Vergouwen MD, Vermeulen M, van Gijn J, Rinkel GJ, Wijdicks EF, Muizelaar JP, 等. 将动脉瘤性蛛网膜下腔出血后延迟性脑缺血定义为临床试验和观察性研究中的结局事件：多学科研究小组的建议。Stroke 2010;41:2391–5.
- Lindgren A, Vergouwen MD, van der Schaaf I, Algra A, Wermer M, Clarke MJ, 等. 动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者的血管内弹簧圈栓塞术与神经外科夹闭术。Cochrane Database Syst Rev 2018;8:CD003085.
- Molyneux AJ, Kerr RS, Yu LM, Clarke M, Sneade M, Yarnold JA, 等. 国际蛛网膜下腔动脉瘤试验(ISAT)：2143名破裂颅内动脉瘤患者神经外科夹闭术与血管内弹簧圈栓塞术的随机比较：对生存率、依赖性、癫痫、再出血、亚组和动脉瘤闭塞影响的随机比较。Lancet 2005;366:809–17.
- Turk AS 3rd, Siddiqui A, Fifi JT, De Leacy RA, Fiorella DJ, Gu E, 等. 首选抽吸血栓切除术与支架取栓术治疗大血管闭塞(COMPASS)：一项多中心、随机、开放标签、盲法结局、非劣效性试验。Lancet 2019;393:998–1008.
- Dayyani M, Sadeghirad B, Grotta JC, Zabihyan S, Ahmadvand S, Wang Y, 等. 动脉瘤性蛛网膜下腔出血后发病率和死亡率的预防性治疗：随机试验的系统评价和网络荟萃分析。Stroke 2022;53:1993–2005.
- Castle-Kirszbaum M, Lai L, Maingard J, Asadi H, Danks RA, Goldschlager T, 等. 静脉米力农治疗蛛网膜下腔出血后延迟性脑缺血：汇总系统评价。Neurosurg Rev 2021;44:3107–24.
- Keyrouz SG, Diringer MN. 临床综述：蛛网膜下腔出血中血管痉挛的预防和治疗。Crit Care 2007;11:220.
- Rabinstein AA, Friedman JA, Nichols DA, Pichelmann MA, McClelland RL, Manno EM, 等. 血管内治疗脑血管痉挛后结局的预测因素。Am J Neuroradiol 2004;25:1778–82.
- Lakhal K, Hivert A, Alexandre PL, Fresco M, Robert-Edan V, Rodie-Talbere PA, 等. 蛛网膜下腔出血中脑血管痉挛的静脉米力农：MILRISPASM对照前后研究。Neurocrit Care 2021;35:669–79.
- Badjatia N, Topcuoglu MA, Pryor JC, Rabinov JD, Ogilvy CS, Carter BS, 等. 动脉内尼卡地平作为脑血管痉挛治疗的初步经验。Am J Neuroradiol 2004;25:819–26.
- Adami D, Berkefeld J, Platz J, Konczalla J, Pfeilschifter W, Weidauer S, 等. 动脉瘤性蛛网膜下腔出血后严重脑血管痉挛的动脉内治疗并发症率：值得冒险吗？J Neuroradiol 2019;46:15–24.
- Vatter H, Güresir E, König R, Durner G, Kalff R, Schuss P, 等. 动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的侵入性诊断和治疗管理(IMCVS)-2期随机对照试验。J Clin Med 2022;11:6197.
- Zhou T, Li T, Zhu L, Li Z, Li Q, Bai WX, 等. 比较Skyflow装置与Solitaire FR支架在急性缺血性卒中患者中的疗效和安全性：一项前瞻性、多中心、随机、非劣效性临床试验。J Neurointerv Surg 2022;14:1130–4.
- Hamming AL, van Dijck JT, Visser T, Baarse M, Verbaan D, Schenck H, 等. 急性破裂颅内动脉瘤预后研究(SPARTA)：一项多中心前瞻性队列研究方案。BMC Neurol 2024;24:68.
**关键词：**脑缺血；脑；血管内手术；米力农；蛛网膜下腔出血；血管痉挛
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