帕金森病(PD)正进入一个关键阶段。几十年来，治疗一直以多巴胺替代疗法为中心来管理运动症状。这种方法仍然是基础且具有重要的商业价值。然而，科学进步正在将这一领域转向生物学定义的亚型、生物标志物指导下的开发，以及旨在减缓或改变疾病进展的疗法。下一阶段的竞争将不仅由症状控制的改善来定义，而将取决于证明对潜在神经退行性变产生可测量影响的能力。
全球范围内，帕金森病是增长最快的神经退行性疾病。预计到2050年，患病率将翻倍以上，达到约2500万人，这主要由人口老龄化所驱动。临床上，帕金森病以运动迟缓(bradykinesia)为特征，常伴有震颤和/或僵硬。随着时间推移，姿势不稳、认知障碍、睡眠障碍、便秘、抑郁和自主神经功能障碍经常出现。大约10%-15%的病例与LRRK2或GBA1等基因突变有关，尽管大多数病例被认为是散发性的。
从生物学角度看，帕金森病的特点是神经元内错误折叠的α-突触核蛋白积累。这些聚集物形成路易小体，破坏细胞内运输，损害线粒体功能，并激活炎症通路，最终导致黑质中多巴胺生成神经元的丧失。多巴胺耗竭导致典型的运动症状。虽然诊断仍主要基于临床，但该领域正越来越多地转向使用分子生物标志物定义的疾病框架。这一转变对研究和未来治疗选择很重要，尽管症状治疗仍是当今临床实践的主导。
当前标准：推进症状控制
多巴胺替代疗法使用左旋多巴仍然是帕金森病治疗的核心。然而，长期口服左旋多巴使用与药物效果消失时的运动波动期("关"期)和异动症(不自主运动)相关。因此，当前的许多创新集中在稳定多巴胺能刺激上，而非引入全新的机制。
一项主要进展是连续皮下左旋多巴输送。最近获批和后期阶段的系统如Vyalev (ABBV-951)和ND0612提供全天稳定的左旋多巴输注。持续输送减少了血浆水平的峰值和低谷，从而减少了"关"期并平滑了运动控制。从战略上讲，这些平台在便利性、设备设计和药代动力学稳定性方面竞争，而非分子新颖性，为晚期疾病患者带来了有意义的生活质量改善。
另一个差异化领域是受体选择性多巴胺激动作用。传统多巴胺受体激动剂刺激多种受体亚型，并与包括冲动控制障碍在内的神经精神不良反应相关。Tavapadon是一种选择性D1/D5部分激动剂，旨在通过靶向特定受体亚型提供运动益处并改善耐受性。这反映了更广泛的向精确调节多巴胺能张力的转变，而非广泛刺激。
减少"关"期的辅助疗法，如儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂、单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂和腺苷A2A受体拮抗剂，仍然是联合治疗方案的重要组成部分。在症状治疗领域，竞争轴线越来越由效果的持久性、波动减少和治疗方案简化来定义。
尽管取得了这些进展，仅靠症状优化不太可能改变长期疾病轨迹。随着输送系统的成熟，仅基于运动获益的差异化可能会达到平台期，从而加强了对解决神经退行性变基础生物学的疗法的关注。
向疾病修饰的转变
疾病修饰疗法(DMTs)旨在减缓神经元丧失，而不仅仅是补偿多巴胺缺乏。在帕金森病中，这代表着一个重大的科学和监管挑战，因为疾病进展是渐进且异质性的。目前还没有监管批准的帕金森病疾病修饰疗法，然而，多个项目正致力于生成能够证明疾病进展减缓的长期数据。
治疗方式包括单克隆抗体、小分子激酶抑制剂、底物减少疗法和基因疗法。主要的生物靶点包括：
- α-突触核蛋白聚集：预防或清除有毒蛋白质团块
- LRRK2信号传导：调节与遗传性和散发性帕金森病相关的激酶活性
- 葡糖脑苷脂酶(GBA1)功能障碍：解决溶酶体功能障碍
- 神经炎症和线粒体功能障碍：减少退变的次要驱动因素
尽管抗α-突触核蛋白抗体在帕金森病的多个后期阶段试验失败，但对免疫疗法和聚集抑制剂的持续投资反映了对α-突触核蛋白生物学的持续信心。在最先进项目中，prasinezumab是一种靶向聚集α-突触核蛋白C末端的单克隆抗体，旨在中和细胞外物质并限制细胞间传播。Exidavnemab (BIIB054)选择性结合可溶性α-突触核蛋白聚集体，这些聚集体被认为代表最具神经毒性的构象。这些药物被视为重要指标，用于评估靶向细胞外或传播性α-突触核蛋白是否能在帕金森病中转化为临床衰退的可测量减缓。
同时，主动免疫策略正在出现。ACI-7104.056，一种α-突触核蛋白疫苗，旨在刺激患者自身的免疫系统产生针对病理性α-突触核蛋白物质的持续、多克隆抗体反应。早期临床数据显示良好的安全性和耐受性，以及强大的抗体生成和靶向结合证据，支持继续开发。如果成功，疫苗接种可能提供一种比被动抗体疗法更持久且可能更具可扩展性的方法来修饰α-突触核蛋白病理。
预计几项后期试验将在2025年至2027年间报告结果，这标志着帕金森病生物疾病修饰的首次真正测试。
再生和修复方法
除了减缓进展外，更长期的目标是通过重建或稳定多巴胺能回路来实现功能恢复，而不仅仅是保护剩余部分。这些策略超越了经典疾病修饰，而是旨在替换丢失的神经元、增强其存活率，或直接纠正退变的潜在遗传驱动因素。
细胞替代策略正在引领帕金森病的再生推动。Bemdaneprocel是临床开发中最先进的细胞疗法，使用植入到壳核的诱导多能干细胞(iPSC)衍生的多巴胺能神经元来恢复生理多巴胺产生，目标是持久的移植和持续的功能获益。相比之下，ANPD001采用个性化、自体方法，从患者自身的诱导多能干细胞生成多巴胺能神经元，以可能最小化免疫排斥并减少对慢性免疫抑制的需求。这两种方法不仅寻求症状缓解，还寻求多巴胺能回路的结构重建。
作为细胞疗法的补充，基因和RNA策略旨在增强神经元弹性或纠正潜在的分子驱动因素。AB-1005通过腺病毒载体递送胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)以促进多巴胺能神经元存活，而PR001通过基因替代靶向GBA1相关帕金森病以恢复溶酶体功能。在RNA水平上，ION464是一种反义寡核苷酸，旨在上游减少α-突触核蛋白的产生。这些项目共同反映了向生物稳定化以及可能的部分神经网络恢复的转变，超越了慢性药物管理，转向有针对性的、持久的干预。
这些策略不仅试图延迟衰退，还试图恢复多巴胺能回路。尽管仍处于早期阶段且手术复杂，但它们代表了从慢性药物管理到生物稳定化或部分功能逆转的潜在范式转变。
生物标志物作为DMT开发的推动者
历史上，帕金森病的诊断和试验入组一直依赖临床标准。α-突触核蛋白种子扩增检测(SAAs)的出现正在开始改变这一范式。这些检测可在脑脊液中检测错误折叠的α-突触核蛋白，有时甚至在运动症状出现之前。2024年，FDA发布支持信，鼓励将其用于临床试验富集，尽管它们尚未被验证为替代终点。
其他生物标志物工具包括：
- DAT-SPECT成像：评估多巴胺能神经元完整性
- 神经丝轻链(NfL)：一种基于血液的神经元损伤标志物
- 遗传标志物：如LRRK2或GBA1突变，实现靶向入组
- 皮肤活检检测：检测外周突触核蛋白沉积
生物标志物有三个主要功能：早期检测、生物学定义的患者分层以及药物-靶标相互作用的测量。它们的整合对于减少试验异质性并可能缩短开发时间至关重要。然而，进展生物标志物的监管验证仍然是一个关键瓶颈。
战略展望
在近期，持续左旋多巴系统和受体选择性药物将在症状管理内部加剧竞争，改善一致性、耐受性和便利性等具有明确临床价值的领域。
然而，在未来十年中，帕金森病领域的领导地位可能取决于证明可信的疾病修饰能力。成功将需要生物标志物定义的入组、长期研究以及监管机构对机制性终点的接受。卫生系统可能还需要投资于诊断基础设施，以支持早期识别和精准治疗路径。
综上所述，这将帕金森病定位为一个不断发展的领域，从通过多巴胺替代治疗管理的综合征，转变为具有新兴疾病修饰管线的生物学表征疾病。症状创新仍然至关重要，但最终的转变将取决于保护神经元、减缓进展以及可能恢复功能。
关于作者
Ivo Carre博士是伦敦Lifescience Dynamics的高级业务分析师，拥有UKDRI的神经科学博士学位，以及两年多的生物制药咨询经验。他支持过多个适应症的客户，包括肿瘤学、神经学和罕见疾病，在竞争情报、市场研究和市场准入方面具有专业知识。
Rachele Saccon博士是Lifescience Dynamics的高级业务分析师。她支持并管理过CI项目，也包括竞争模拟、MA和MR。Saccon在多个不同治疗领域（包括全球和区域层面）支持工作流，以及深入分析、销售团队分析和会议。她还成功领导了战略性质的项目，如投资区域映射、有前景技术的优先排序以及潜在合作伙伴评估。Saccon在神经科学和遗传学方面拥有广泛的研发经验。在加入Lifescience Dynamics之前，她在UCL担任博士后研究员，管理ALS和唐氏综合征领域的项目。作为博士生，她有效地规划、指导并处理了三个神经遗传学研究项目和广泛的文献综述。Saccon拥有伦敦大学学院遗传学和神经科学博士学位，以及意大利帕多瓦大学进化生物学硕士学位。
Dr. Atreyi Chakrabarty博士是Lifescience Dynamics的业务分析师，专长于神经学、妇女健康、肿瘤学和罕见疾病的药物洞察和战略。她对新兴疗法（包括RNA疗法）有浓厚兴趣。Chakrabarty在牛津大学获得神经科学博士学位，研究睡眠调节的细胞机制。她的科学素养和战略思维使她能够为全球生命科学客户提供有意义的见解。
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