脑部基础知识，第二部分：神经退行性变的病理生理学 - 认知障碍

摘要

神经退行性疾病的特点是神经元功能进行性障碍、突触丧失以及认知、行为或运动功能下降。理解这些疾病需要神经解剖学和生理学的基础知识。尽管正常衰老会导致预期的神经元丧失和灰质、白质变化，但神经退行性疾病的特点是对正常解剖结构和功能的系统性和进行性破坏。神经退行性疾病涉及几个关键特征，如β-淀粉样蛋白斑块的积累、Tau蛋白过度磷酸化、微管不稳定、突触变性以及由小胶质细胞和星形胶质细胞驱动的广泛神经炎症反应。本文提供了神经退行性机制的综合综述，并对与核医学和分子成像相关的神经退行性疾病的病理生理学进行了概述。

神经退行性疾病代表一项重大的全球健康挑战，仅阿尔茨海默病(AD)就影响全球数百万成年人。随着人口老龄化，对早期和准确诊断成像的需求持续上升。分子成像提供了对临床症状出现前的代谢、结构和分子变化的关键洞察。核医学技术专家在获取、处理和评估对鉴别诊断和疾病分期至关重要的研究中发挥着关键作用。

核医学技术专家必须了解神经退行的基础病理生理学。这包括神经元的结构和功能组织、胶质细胞的支持作用、神经传递机制以及记忆编码、存储和检索的基础过程。同样重要的是对内源性蛋白质异常病理生理学的详细了解，包括β-淀粉样蛋白聚集和Tau蛋白过度磷酸化，以及这些分子事件如何在PET成像上表现出来。本文是关于神经退行性变的两部分系列中的第二部分。该系列的第一部分回顾了与记忆相关的正常脑解剖学和生理学、记忆形成和检索的过程以及正常衰老发生的生理变化。尽管存在多种类型的神经退行性疾病，但本文重点讨论神经退行的病理生理特征以及目前可以使用核医学和分子成像进行成像的疾病：亨廷顿病(HD)、帕金森病(PD)、路易体痴呆(DLB)和阿尔茨海默病(AD)。

神经退行性变的特征

神经退行性疾病是一组病因未知的疾病，导致大脑和脊髓中神经细胞的功能进行性障碍和最终死亡。它们都影响中枢神经系统，并产生各种神经和精神症状。症状取决于大脑受影响最严重的区域。例如，额叶负责冲动控制和行为调节，因此额叶退化可能导致个性改变或冲动控制减弱。痴呆或神经退行性疾病的早期症状通常表现模糊且非特异性。这是因为临床表现在很大程度上取决于大脑发生最大退化的区域。

正常衰老

正常衰老的特点是大脑结构、化学和功能发生逐渐、可预测的变化，这些变化远不如神经退行性疾病中所见的严重。轻度皮质变薄、沟回加深和适度的脑室扩大反映了灰质的轻微丧失，特别是在前额皮质和海马体中——这些区域对执行功能和记忆至关重要。白质也表现出与年龄相关的衰退，包括髓鞘密度降低、微血管不足以及白质高信号的缓慢积累，所有这些都导致处理速度稍慢和神经效率降低。尽管有这些结构变化，但总体神经元数量仍相对稳定，这些变化的渐进性质与健康衰老中看到的模式一致，而不是AD典型的加速萎缩。

在细胞和分子水平上，正常衰老涉及神经递质的适度减少，包括乙酰胆碱、多巴胺、血清素和谷氨酸，这些变化影响注意力、工作记忆和处理速度，但不会导致实质性功能丧失。线粒体效率下降，氧化应激增加，伴随小胶质细胞反应性轻度升高，产生低级别的、通常受控制的神经炎症。与年龄相关的细胞骨架改变可能包括Tau磷酸化增加和小片段的少量积累，但水平远低于产生广泛神经纤维缠结或显著神经毒性的水平。同样，淀粉样前体蛋白(APP)处理的改变可能会产生少量β-淀粉样蛋白，一些健康的老年人会积累淀粉样斑块而没有相关的认知障碍；与疾病的区别在于程度、积聚速率和小胶质细胞反应。功能性地，老年人通常通过在认知任务中调动更广泛的神经网络来补偿这些微妙的生理变化，保持核心认知能力、习得技能和日常功能。与神经退行性疾病相比，正常衰老的变化进展缓慢，严重程度有限，并反映适应性重组而不是广泛的神经元丧失。

神经退行性变的标志

神经退行性疾病有几个共同的标志性特征。例如，氧化应激会损害细胞结构，并存在于所有神经退行中。神经退行性变的其他标志包括病理性蛋白聚集、突触及神经网络缺陷、蛋白质稳态破坏、细胞骨架异常、细胞表面改变、细胞能量稳态受损、DNA和RNA缺陷、神经炎症，最终导致神经元死亡。小胶质细胞介导的神经炎症是主要贡献者。神经细胞内的线粒体功能障碍也会发生，因为细胞碎片和废物积累，损害线粒体产生能量的能力。细胞凋亡或程序性细胞死亡是神经退行性变的另一个重要标志。尽管神经退行性疾病表现不同且进展速度不同，但这些细胞和分子标志对所有神经退行性疾病来说是共同的。

氧化应激

氧化应激是指活性氧物质的产生与细胞通过抗氧化系统解毒这些分子的能力之间的不平衡。与体内其他细胞相比，大脑中的神经细胞对氧化应激的防御系统相对较弱。在衰老和患病的大脑中，线粒体效率低下增加了含活性氧物质的形成。尽管氧化应激普遍存在，并且有多种潜在原因和广泛严重程度的谱系，但持续增加的氧化应激是神经退行性变特征的主要贡献者。氧化应激的增加导致脂质过氧化、蛋白质氧化和DNA损伤。持续的氧化应激导致突触功能障碍、神经元信号传导受损以及对神经退行性变的易感性增加。在神经炎症存在的情况下，神经细胞经历更多的氧化应激，进而导致神经炎症增加、神经元功能障碍和细胞死亡。单独的氧化应激可能通过损害线粒体膜来诱导细胞凋亡。

病理性蛋白聚集

在正常生理条件下，Tau和β-淀粉样蛋白以可溶性、功能性形式存在，支持神经元稳定性和突触通讯。病理性蛋白聚集发生在通常可溶的神经元蛋白质错误折叠并积聚成低聚物、纤维或不溶性聚集体时。这些聚集体破坏细胞结构，损害轴突运输，并干扰线粒体和突触功能。它们的积累超出了内源性清除途径的容量，导致神经元损伤和疾病进展。Tau和β-淀粉样蛋白聚集在正常衰老中程度较轻。然而，在神经退行性疾病中，这些蛋白质压倒细胞蛋白质稳态系统，激活小胶质细胞，诱导炎症信号，破坏线粒体功能，并触发进行性突触和神经元丧失。它们的协同和自我传播性质导致了神经退行性疾病的临床进展。

突触功能障碍

突触功能障碍是导致认知下降的最早机制之一。突触需要一个复杂的系统，依赖于受调控的神经递质释放、受体信号传导、结构稳定性和充足的能量供应。神经退行在神经元丧失明显之前很久就恶化了这些过程。突触末端容易受到三磷酸腺苷产生、轴突运输、细胞骨架和微管完整性以及蛋白质周转变化的影响。突触的破坏可能由线粒体功能障碍、氧化应激、异常蛋白聚集或细胞骨架不稳定引起。与年龄相关的变化、氧化损伤、Tau和淀粉样蛋白病理以及能量代谢紊乱都削弱了突触强度和通信效率。由于突触高度依赖能量且结构动态，它们是神经退行性疾病中最早和最脆弱的目标。

蛋白质稳态破坏

蛋白质稳态，也称为蛋白质稳态，指调节蛋白质合成、折叠、转运和降解的整合网络过程。在健康的神经元中，受损或错误折叠的蛋白质会被修复或消除。在氧化应激、线粒体功能障碍、DNA突变或慢性神经炎症存在的情况下，修复或消除受损蛋白质的正常过程被打断。当错误折叠的蛋白质积累速度快于神经元能清除它们的速度时，蛋白质稳态的破坏就会发生。当这个系统不堪重负时，异常蛋白质会积聚并触发毒性级联和炎症。

在神经退行性疾病中，蛋白质稳态是一个主要的病理机制。错误折叠的蛋白质，如β-淀粉样蛋白、Tau和α-突触核蛋白，没有被充分清除，反而聚集、缠绕和结块。这些聚集体进一步破坏神经元，干扰突触信号传导，阻碍轴突运输，损害线粒体功能，并激活小胶质细胞的炎症过程。随着蛋白质继续聚集，它会导致进一步的氧化应激、炎症和线粒体功能障碍的级联。此外，蛋白质聚集体可以在神经回路中传播病理。

细胞骨架异常

细胞骨架网络由微管、神经丝和肌动蛋白丝组成。微管为轴突和树突提供结构支持，并作为分子运输的高速公路。Tau是稳定微管的蛋白质。肌动蛋白调节树突棘中的受体运输和可塑性。细胞骨架网络为神经元提供结构稳定性，并在代谢稳态和细胞内运输中发挥重要作用。

细胞骨架异常涉及神经元微管、神经丝和肌动蛋白丝的不稳定或解体，通常因细胞骨架蛋白的异常磷酸化而加剧。在神经退行中，Tau变得错误折叠并从微管上解离，削弱微管并导致其崩溃和碎片化。同样，肌动蛋白丝因氧化损伤、淀粉样斑块聚集和神经炎症而不稳定。具体来说，肌动蛋白的失调导致突触密度降低和神经传递受损，这对认知有重大影响。这些变化破坏轴突和树突运输，损害结构完整性，并阻碍细胞器和突触成分的输送。细胞骨架破坏通常与蛋白聚集、突触功能障碍和能量代谢改变共存。与神经退行性变的许多标志一样，细胞骨架异常是神经元功能障碍和破坏的自我强化循环。这些缺陷加速线粒体功能障碍，增加氧化应激，促进蛋白质聚集，并导致突触丧失和神经元死亡增加。

能量代谢改变

作为细胞的"能量工厂"，线粒体在脑网络的正常功能中发挥着至关重要的作用。神经元具有高能量需求，以维持离子梯度、突触传递和细胞内运输。线粒体不仅产生神经细胞功能所需的能量，还在细胞适应细胞需求和氧化应激的能力中发挥关键作用。线粒体功能障碍可通过多种途径发生，包括氧化磷酸化受损、钙和铁稳态紊乱以及三磷酸腺苷缺陷。功能失调的线粒体削弱神经元能量供应。这种能量衰竭加剧氧化应激、蛋白质稳态障碍、突触功能障碍，并增加细胞死亡的易感性。

DNA和RNA损伤

氧化应激和受损的线粒体功能可导致核和线粒体DNA受损，以及RNA的氧化或修饰。这种损伤损害转录、翻译、修复机制和基因调控，最终损害细胞活力。受损的RNA可导致产生截短和功能失调的蛋白质，进一步增加蛋白质稳态的细胞负担，并导致更多的氧化应激和受损的线粒体。最近的研究报告称，在死后的神经退行性疾病大脑中RNA氧化增加，表明核酸损伤参与疾病进展。DNA和RNA损伤最终导致神经元弹性降低、炎症反应和细胞凋亡可能性增加。

小胶质细胞驱动的神经炎症

小胶质细胞和其他胶质细胞的慢性激活是神经炎症的基础。神经炎症不仅是神经退行的结果，也是疾病进展的关键参与者。蛋白质聚集体、功能失调的线粒体或细胞碎片触发胶质细胞激活。虽然胶质细胞在正常情况下发挥重要的保护作用，但慢性神经炎症成为神经退行的关键驱动因素。持续的神经炎症信号释放细胞因子和其他有毒介质，进一步加剧氧化应激、突触功能障碍和神经元损伤。神经炎症可能先于或放大蛋白质聚集和神经元丧失。

尽管小胶质细胞是负责神经炎症的主要细胞，但重要的是要注意小胶质细胞和星形胶质细胞之间的通讯在神经退行和神经炎症中起着关键作用。星形胶质细胞经历星形胶质细胞增生，或快速增殖，导致星形胶质细胞数量和形状的变化，以及在神经退行过程中一些稳态功能的丧失。这导致星形胶质细胞功能改变，它们变得反应性并释放各种炎症调节剂，如细胞因子。

神经元死亡

当补偿和稳态机制失败时，神经元死亡就会发生。累积的损伤，如氧化损伤、线粒体衰竭、蛋白质稳态崩溃、细胞骨架崩溃、DNA或RNA损伤和炎症，超过了细胞生存阈值。神经元死亡可能通过细胞凋亡、坏死或其他受调控的细胞死亡途径发生。神经元的丧失是不可逆的，是神经退行性疾病临床表现的基础。

神经元和脑功能周围的微环境和生物化学极其复杂。因此，神经退行性疾病的特征相互交织，可以相互产生级联效应。例如，氧化应激的主要来源是线粒体；然而，线粒体功能障碍可由氧化应激引起并加剧。氧化应激还可能导致DNA损伤，这反过来又可能导致更多的线粒体功能障碍、蛋白质稳态破坏和突触减弱。所有这些都可能导致神经炎症和神经元死亡。考虑神经退行的每种病理特征的复杂相互作用以及异常如何导致下游效应是很重要的。这是神经退行进行性且难以有效治疗的主要原因之一。

淀粉样蛋白

β-淀粉样蛋白随着年龄自然发展；然而，过度产生或积累会导致病理。尽管确切病因未知，但淀粉样斑块形成时，β-淀粉样蛋白与神经元碎片和残余物聚集。β-淀粉样蛋白来源于淀粉样前体蛋白(APP)，这是一种跨膜蛋白，在许多组织中广泛表达，但在神经元中特别丰富。β-淀粉样蛋白形成涉及APP的异常处理，APP是一种对突触形成、维持、突触可塑性、神经元发育和钙稳态必不可少的跨膜蛋白。APP在神经元生长、修复和突触形成中起重要作用。在正常生理条件下，APP保持嵌入细胞膜中，并被α-分泌酶或γ-分泌酶酶切割。这种非淀粉样蛋白生成途径产生可溶性、无毒的肽片段，不会聚集并被有效清除。

相比之下，淀粉样蛋白生成途径始于APP首先被β-分泌酶而不是α-分泌酶切割，然后被γ-分泌酶切割。此过程产生β-淀粉样蛋白肽，主要是Aβ-40和Aβ-42。Aβ-40通常无毒，不易聚集，并被小胶质细胞有效清除。然而，Aβ-42极易错误折叠和聚集。Aβ-42是更具致病性的种类。它形成低聚物并最终形成细胞外淀粉样斑块。当Aβ-42聚集时，它在细胞外积累并产生氧化应激，干扰离子通道，破坏钙信号传导，改变葡萄糖代谢，损害能量产生，并触发细胞凋亡。线粒体氧化应激也随之增加。

重要的是，淀粉样斑块在神经元外的细胞外空间形成。AD中普遍存在淀粉样斑块负担升高，尽管许多没有痴呆的老年人也将增加的淀粉样沉积作为正常衰老的一部分。当Aβ-42过度积累、聚集成密集沉积物并触发神经炎症和神经退行时，这种区别在临床上变得显著。

β-淀粉样蛋白纤维是不溶性、纤维状蛋白质聚集体，类似于蜘蛛丝。当它们形成低聚物和纤维时，它们在物理上破坏周围组织，干扰线粒体功能，产生活性氧，并启动细胞凋亡途径。这些事件损害神经元通信，激活小胶质细胞，并导致进行性神经退行和认知下降。有趣的是，一些研究表明，编码β-淀粉样蛋白斑块发育的基因的转录在氧化应激状态下上调。淀粉样斑块通常与Tau病理共存。

Tau蛋白

Tau是一种在神经元中高度表达的微管相关蛋白，特别是在大脑中，它结合到微管的外表面并为神经元提供必要的结构稳定性。虽然Tau不是微管本身的结构成分，但它调节微管间距、组装和抗解聚能力，其功能类似于保持铁路轨道对齐的紧固件。这种稳定作用在长轴突中尤其关键，因为失去Tau支持会使微管容易发生紊乱和崩溃。

磷酸化是在氨基酸上添加一个磷酸基团，这是一个非常常见且可逆的过程，用于打开或关闭酶。Tau是一种磷酸化蛋白，利用此过程来改变其功能并为神经元增加稳定性，这种磷酸化在微管中通常受到严格调控。在正常条件下，Tau通过结合到微管外表面并维持细胞骨架完整性来稳定微管。Tau磷酸化随着正常衰老而增加，导致Tau蛋白受损或结构异常。然而，当Tau过度磷酸化时，磷酸基团在Tau蛋白上积累，增加其分子量并导致其从微管上脱离。

生物化学改变和微环境变化，如氧化应激或神经炎症，可导致Tau蛋白磷酸化增加。围绕神经元的慢性氧化应激、炎症或线粒体功能障碍导致影响Tau完整性的环境和功能变化，也导致轴突脱髓鞘。轴突周围髓鞘的丧失导致突触功能障碍。这些神经退行的标志最终将导致过度磷酸化和Tau病理。

Tau聚集和神经纤维缠结是神经退行性疾病的突出特征，与认知下降密切相关。脱离的Tau不再支持微管稳定性，导致微管网络的解体、碎片化和崩溃。自由Tau蛋白随后错误折叠和聚集，形成成对螺旋丝和神经纤维缠结。随着这些结构恶化，负责记忆和学习的神经元之间的连接丧失。神经元无法在没有突触连接的情况下生存，因此突触丧失导致广泛的神经元死亡和最终的认知下降。

神经退行性疾病

所有神经退行性疾病都是无法治愈的，最常见的症状涉及不同程度的痴呆和抑郁。神经退行的特征性标志在这些疾病中都存在，但它们可能发生在不同的大脑区域，程度不同，或源于不同的潜在机制。尽管每种疾病表现出独特的临床和病理特征，但神经退行的标志性病理变化都存在。这些交叉过程共同驱动负责认知、运动和行为的神经回路的进行性分解。区分这些疾病对患者至关重要，但由于其重叠的生物学和临床表现，往往很困难。

亨廷顿病

亨廷顿病是一种常染色体显性遗传疾病，由神经元的基因编程退化引起，可能在儿童期、早期成年期或成年后期出现。4号染色体上存在缺陷，其中DNA片段异常重复。这种突变产生一种有毒蛋白，导致纹状体和皮层的进行性萎缩。GABA能和胆碱能神经元受到特别影响，导致认知障碍、运动功能障碍和精神症状。

这种遗传缺陷还导致大脑的进行性萎缩，特别是在额叶区域。脑室扩大，几种神经递质的水平，特别是γ-氨基丁酸和乙酰胆碱，减少。这些神经递质对记忆和信息检索至关重要，因此它们的下降导致症状。亨廷顿病影响纹状体神经元和大脑皮层，导致萎缩、变性和神经元丧失。组织学变化是非特异性的，主要反映神经元退化。亨廷顿病患者通常在几年内变得精神无能。

亨廷顿病的特征是大脑萎缩和纹状体退化，导致一系列致残症状。突触异常和线粒体功能障碍是亨廷顿病的早期标志，导致快速认知下降。这些反过来导致氧化应激增加和小胶质细胞激活以促进局部炎症，进一步导致Tau神经纤维缠结的存在。亨廷顿病患者会出现抑郁、强迫症和精神病等精神症状。患者将经历影响记忆、注意力和解决问题能力的认知下降。运动症状包括僵硬、运动迟缓、不自主运动以及言语、吞咽和协调困难。

帕金森病

帕金森病是一种病因未知的皮层下神经退行性疾病，主要影响老年人。基底神经节负责调节运动控制，并在运动学习和情绪中发挥作用。基底神经节内的黑质含有大量轴突过程网络，支配基底神经节。通常，这些神经元释放多巴胺，多巴胺被运输到纹状体-黑质通路，但在帕金森病中，此过程受损。帕金森病涉及黑质中多巴胺能神经元的退化。

帕金森病发展和进展的主要机制是α-突触核蛋白聚集。α-突触核蛋白是神经系统中正常存在的蛋白质，在正常突触功能和神经元信号传导中起关键作用。该蛋白质的结构使其能够结合脂质膜，这是其正常功能的一部分。然而，当α-突触核蛋白错误折叠时，它容易聚集并在大脑中积累，形成称为路易小体的异常结构。帕金森病以路易小体的存在为标志。此外，α-突触核蛋白可能通过干扰线粒体膜并在细胞器中积累而自行干扰线粒体功能，导致线粒体功能障碍和氧化应激增加。

帕金森病患者会经历影响运动控制和运动记忆的各种症状，包括震颤、僵硬、运动迟缓和姿势不稳。最早的迹象通常是运动迟缓伴有静止性震颤或僵硬，通常呈不对称表现。非运动症状，包括抑郁和认知下降，也很常见。随着疾病进展，症状随时间恶化，并带来进行性症状和并发症的出现，如步态冻结和不稳定，导致跌倒和骨折。

路易体痴呆

路易体痴呆是一种进行性神经退行性疾病，其特征是错误折叠的α-突触核蛋白在神经元内广泛积累，在皮层和皮层下区域形成路易小体和路易神经突。尽管路易小体是在神经细胞体内形成的错误折叠蛋白质的异常球形团块，但路易神经突是在轴突和树突中形成的线状错误折叠蛋白质沉积物。临床上，路易体痴呆表现为认知障碍、注意力波动、反复形成的视觉幻觉、睡眠行为障碍和帕金森样运动特征的组合。

路易体痴呆的病理与帕金森病和阿尔茨海默病重叠。如前所述，路易小体是α-突触核蛋白的聚集体。在路易体痴呆患者中，路易小体存在于脑干、边缘系统和大脑皮层中。线粒体功能障碍和慢性氧化应激增加导致路易小体的形成和积累。如果路易小体首先在大脑皮层和脑干中发育，则称为路易体痴呆，痴呆将是早期症状；然而，如果它们首先仅在脑干中发育，则痴呆在疾病后期发展，该疾病被称为帕金森病痴呆。路易体痴呆也可能导致老年斑、神经纤维缠结、神经炎症和最终神经元丧失的积累，方式与其他神经退行性疾病相似。

认知缺陷通常涉及视觉空间处理、执行功能障碍和注意力不稳定，而记忆障碍往往在疾病病程后期出现，与阿尔茨海默病相比。路易体痴呆也表现出与阿尔茨海默病相似的乙酰胆碱缺乏，尽管在路易体痴呆中更为明显。路易病理的分布破坏了胆碱能和多巴胺能网络，产生皮层和基底神经节症状的混合。这种病理导致了视觉幻觉和妄想。由于病理重叠和临床表现相似，路易体痴呆很难与帕金森病区分。路易体痴呆经常与阿尔茨海默病样病理共存，导致更快的进展和复杂的临床表现。

阿尔茨海默病

阿尔茨海默病是痴呆最常见的原因，是一种慢性神经退行性疾病，通常以短期记忆丧失开始。随着疾病进展，患者逐渐丧失更多认知能力。早期症状通常涉及语言困难或定向障碍，随后是情绪变化、行为问题和社会退缩。疾病病程通常持续10-20年，从症状发作到死亡的平均预后为3-9年。阿尔茨海默病始于短期记忆障碍，并通过语言功能障碍、定向障碍、行为变化和功能下降而进展。

随着阿尔茨海默病的进展，患者最终丧失独立功能的能力，出现言语障碍，并变得依赖全面护理。诊断通常很困难。它涉及排除其他状况，获取详细病史，进行身体和神经系统检查，评估精神状态，以及使用CT、MRI、PET/CT或PET/MRI等成像技术。

在大体检查中，阿尔茨海默病大脑表现为萎缩，这是几种分子和结构变化的结果。表1总结了阿尔茨海默病中发生的变化与正常衰老中的变化。在阿尔茨海默病患者中，脑回变窄，脑沟变宽加深，脑室扩大，海马体和皮层缩小。病理变化在皮层中最明显。

淀粉样斑块、神经纤维缠结以及淀粉样和神经炎斑块的沉积积累。Tau变得过度磷酸化，导致其从微管上脱离。然后它聚集成神经纤维缠结。微管解体，轴突不稳定，神经元通信丧失，导致细胞死亡。小胶质细胞变得更具反应性，破坏血脑屏障并促进神经炎症。神经元解体，线粒体功能障碍，微管分解，Tau缠结积累。β-淀粉样蛋白形成涉及淀粉样前体蛋白(APP)的异常处理，APP是一种对突触形成、维持、突触可塑性、神经元发育和钙稳态必不可少的跨膜蛋白。当Aβ-42聚集时，它在细胞外积累并产生氧化应激，干扰离子通道，破坏钙信号传导，改变葡萄糖代谢，损害能量产生，并触发细胞凋亡。线粒体氧化应激也随之增加。除了淀粉样蛋白和Tau之外，更广泛的贡献者包括神经元丧失、突触变性、小胶质细胞驱动的神经炎症、星形胶质细胞参与以及神经递质失衡。

结论

神经退行性疾病共享一系列细胞和分子异常，这些异常导致神经退行：蛋白质错误折叠、突触功能障碍、细胞骨架分解、线粒体衰竭和进行性神经元丧失。然而，每种疾病通过不同的蛋白质、通路和解剖脆弱性表达这些标志。尽管潜在机制不同，但这些过程在神经元通信受损、蛋白质稳态改变以及神经元最终的结构和功能下降方面趋同。

对于核医学技术专家来说，理解这些病理生理机制为为什么退化模式发生、疾病进展如何在临床上表现以及为什么某些成像生物标志物有意义提供了必要的背景。对神经退行分子驱动因素的深入理解增强了技术专家欣赏当前和新兴成像方法背后原理的能力，识别存在时的疾病特异性模式，并在多学科护理团队中更有效地沟通。随着研究继续完善我们对这些复杂疾病的理解，将基础病理学与成像实践相结合将继续是核医学高质量患者护理的重要组成部分。

披露

未发现与本文相关的潜在利益冲突。

关键要点

问题： 神经退行性疾病的病理生理学是什么？

相关发现： 神经退行有八大标志。这些因素导致神经退行性疾病的发展和进展。

对患者护理的影响： 了解神经退行和退行性疾病的病理生理学对任何与神经退行性疾病患者一起工作或执行成像的人员都至关重要。

脚注

CE学分：要获得CE学分，您可以通过 CE测试。您可以尝试3次通过测试，必须正确回答80%的问题才能获得学分——授予的学分数量将由文章长度决定。参与者可以通过SNMMI网站(

在线发表于2026年2月10日。

参考文献

Johnson SL. 脑部基础知识，第一部分：记忆和衰老背后的神经解剖学和生理学. J Nucl Med Technol. 2026;54:■■■–■■■.
Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, 等. Neuroscience. 第6版. Sinauer Associates; 2018.
Anatomy and Physiology. 第2版. OpenStax网站. 2022年4月20日出版. 2026年1月22日访问.
Hafkemeijer A, Altmann-Schneider I, de Craen AJM, Slagboom PE, van der Grond J, Rombouts SARB. 中年至老年人解剖脑网络中年龄与灰质体积的关联. Aging Cell. 2014;13:1068–1074.
Neufeld N, Parker AF, Kwan H, Mazerolle EL, Gawryluk JR, Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. 健康衰老四年间灰质和认知表现的纵向变化. Neuroimage Rep. 2022;2:100140.
Blinkouskaya Y, Caçoilo A, Gollamudi T, Jalalian S, Weickenmeier J. 具有机械表现的脑衰老机制. Mech Ageing Dev. 2021;200:111575.
Parent A, Carpenter MB. Carpenter's Human Neuroanatomy. 第11版. Williams & Wilkins; 2011.
Standring S, 编. Gray's Anatomy: The Anatomical Basis of Clinical Practice. 第42版. Elsevier; 2020.
Wilson DM, Cookson MR, Van Den Bosch L, Zetterberg H, Holtzman DM, Dewachter I. 神经退行性疾病的标志. Cell. 2023;186:693–714.
Liu N, Liu Y, Wang Y, 等. 中枢神经系统中的氧化细胞死亡. Front Cell Dev Biol. 2025;13:1562344.
Rahman MA, Khatun MT, Mim AK, 等. 氧化应激在DNA损伤和神经退行性疾病中的作用：揭示机制和治疗机会. Cell Biochem Biophys. 2025;83:4233–4252.
Kaushik S, Cuervo AM. 蛋白质稳态和衰老. Nat Med. 2015;21:1406–1415.
Bustamante-Barrientos FA, Luque-Campos N, Araya MJ, 等. 神经退行性疾病中的线粒体功能障碍：线粒体向中枢神经系统驻留细胞转移的潜在治疗应用. J Transl Med. 2023;21:613.
Gordon-Weeks PR, Fournier AE. 突触可塑性和再生中的神经元细胞骨架. J Neurochem. 2014;129:206–212.
Peggion C, Calì T, Brini M. 神经退行性变中的线粒体功能障碍和神经炎症：谁先来. Int J Mol Med. 2024;13:240.
Wheeler HB, Madrigal AA, Chaim IA. 绘制神经退行中氧化RNA损伤的未来：用新工具重新思考现状. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024;121:e2317860121.
Zhang W, Xiao D, Mao Q, 等. 神经炎症在神经退行发展中的作用. Signal Transduct Target Ther. 2023;8:267.
Hampel H, Hardy J, Blennow K, 等. 阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白-β通路. Mol Psychiatry. 2021;26:5481–5503.
Chen S, Ge X, Chen Y, Lv N, Lie Z, Yuan W. 阿尔茨海默病研究中RNA干扰的进展. Drug Des Devel Ther. 2013;7:117–125.
Behl C, Ziegler-Waldkirch S, Paresce D, 等. 淀粉样蛋白级联假说：2024年阿尔茨海默病的核心. Front Aging Neurosci. 2024;16:1459224.
Rawat P, Sehar U, Bisht J, Selman A, Culberson J, Reddy PH. 阿尔茨海默病和其他tau蛋白病中的磷酸化Tau. Int J Mol Sci. 2022;23:12841.
Gentry C, Malek-Ahmadi M, Bolas S, Pena J. 阿尔茨海默病中的PET成像：技术人员的病理和研究见解. J Nucl Med Technol. 2024;52:306–311.
Farrell MB, Thomas KS, Mantel ES, Settle J. 脑部成像—PET：Tau. J Nucl Med Technol. 2024;52:312–313.
Hilton DA, Shivane AG. 神经退行性疾病. 载于：Neuropathology Simplified. Springer; 2021.
Jimenez-Sanchez M, Licitra F, Underwood BR, Rubinsztein DC. 亨廷顿病：发病机制和治疗策略. Cold Spring Harb Perspect Med. 2017;7 a024240.
Brogley JE. DaTQUANT：诊断帕金森病的未来. J Nucl Med Technol. 2019;47:21–26.
Kouli A, Torsney KM, Kuan WL. 帕金森病：病因、神经病理学和发病机制. 载于：Stoker TB, Greenland JC, 编. Parkinson's Disease: Pathogenesis and Clinical Aspects. Codon Publications; 2018.
Haider A, Spurling BC, Sánchez-Manso JC. 路易体痴呆. 载于：StatPearls. StatPearls Publishing; 2025.
2025 Alzheimer's Disease Facts and Figures. Alzheimer's Association网站. 2025年11月5日访问.
Yarns BC, Holiday KA, Carlson DM, Cosgrove CK, Melrose RJ. 阿尔茨海默病的病理生理学. Psychiatr Clin North Am. 2022;45:663–676.

收稿日期：2025年12月4日。

接受发表日期：2026年1月16日。

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