不同血压表型与日本男性亚临床脑血管疾病和冠状动脉钙化的不同关联
摘要
高血压，包括白大衣高血压（WCH）、隐匿性高血压（MH）和持续性高血压（SH），是心血管疾病（CVDs）的明确风险因素，其中包括动脉粥样硬化。然而，在一般人群中，关于不同高血压表型影响哪些靶器官的研究结果仍不明确。在这一项基于社区的观察性研究——滋贺亚临床动脉粥样硬化流行病学研究（SESSA）中，740名日本男性于2012年至2015年间接受了脑部磁共振成像检查，以评估腔隙性梗死、白质高信号、微出血和颅内动脉狭窄（ICAS）的存在情况。他们还在2010年至2014年间接受了诊室血压（BP）测量、至少连续五天的家庭血压监测以及冠状动脉钙化（CAC）评估。最终分析纳入了686名无心血管疾病史的参与者。在686名参与者中，平均年龄（±标准差）为68.0（±8.3）岁，39.3%正在服用降压药物。在多变量调整模型中，与血压正常者相比，WCH、MH和SH每种表型均与微出血风险显著增高相关。然而，WCH与微出血的关联仅在服用降压药物的人群中明显（校正后比值比[OR] 6.75 [95% CI 1.83–24.86]），而在未服药人群中则不存在（校正后OR 1.20 [95% CI 0.31–4.73]）。SH与腔隙性梗死、ICAS和CAC相关。在日本男性中，WCH、MH和SH均与亚临床脑血管疾病相关，而仅SH与CAC相关。此外，任何升高的血压表型都会增加微出血风险。我们的研究结果表明，不同高血压表型对靶器官（特别是大脑和心脏）的影响各不相同。
引言
高血压患病率在东亚和太平洋地区仍然居高不下且持续上升，该地区承受着全球最高的血压升高绝对负担[1, 2]。高血压，包括白大衣高血压（WCH）、隐匿性高血压（MH）和持续性高血压（SH）等多种表型，是心血管疾病（CVDs）的明确风险因素。WCH的特点是诊室血压水平升高而诊室外血压正常，而MH则表现为诊室血压正常但诊室外血压升高[3]。与持续性血压正常相比，WCH和MH均与更高的中风事件风险相关，这凸显了高血压管理中的挑战[4]。与持续性血压正常相比，WCH和MH患者心血管疾病和总死亡率的长期风险更高[5, 6]，这表明WCH和MH与亚临床心血管疾病存在独立关联。
老年人群中的亚临床脑血管疾病（SCVDs）患病率很高，与痴呆、中风、晚年抑郁症和死亡风险增加相关，而高血压是重要的血管风险因素[7]。此外，冠状动脉钙化（CAC）是亚临床动脉粥样硬化的标志物，也是普通人群中心肌梗死、中风和心血管事件的独立预测因子[8, 9]。
了解不同血压表型与SCVDs和CAC的关联对于改善心血管风险分层和制定针对性干预措施以预防高血压相关疾病进展至关重要。然而，在一般人群中，关于不同高血压表型影响哪些靶器官的数据仍然不足。因此，我们旨在全面研究日本人群中血压表型与亚临床脑血管疾病（腔隙性梗死、深部和皮质下白质高信号[DSWMH]、脑室周围高信号[PVH]、微出血、颅内动脉狭窄[ICAS]）以及CAC之间的关联。此外，本研究仅纳入男性，探讨这些关联在未治疗和已治疗个体之间是否存在差异。
观点
- 临床相关性
识别血压表型可能有助于早期检测相关的心血管疾病风险。
- 未来方向
需要长期纵向研究来检验血压表型与亚临床脑血管疾病和冠状动脉钙化在男性和女性中的关联。
- 对亚洲人群的考虑
东亚人群与西方人群相比，中风和脑内出血患病率更高，盐摄入量更高，血压特征也不同。这些特征可能改变不同血压表型对亚临床脑血管疾病和冠状动脉钙化的影响。
方法
研究设计与人群
滋贺亚临床动脉粥样硬化流行病学研究（SESSA）是一项基于社区的观察性研究，研究对象是从日本滋贺县草津市随机选取的日本居民。SESSA研究的特征和详细信息已有先前描述[10, 11]。
我们根据该市基本居民登记册邀请了2379名40-79岁的日本男性参与研究。在总人数中，1094名男性同意参加2006年至2008年间的基线检查。随后，853名参与者完成了2010年至2014年间的随访检查。所有随访参与者被邀请在2012年至2015年间进行MRI检查。共有740名参与者接受了1.5特斯拉脑部MRI检查。在740名参与者中，我们因中风史（n=29）、心肌梗死史（n=13）以及暴露和结果数据缺失（n=12）而排除了54名参与者，最终纳入686名个体进行分析（补充图1）。所有研究参与者均获得书面知情同意。本研究获得了滋贺医科大学机构审查委员会的批准（R2008-061）。
血压测量
在早晨，经过培训的医生将适当尺寸的袖带戴在每位参与者的右臂上。参与者在安静房间内独坐休息5分钟，不交叉双腿也不说话后，使用自动血压计（BP-8800SF；欧姆龙健康医疗株式会社，日本京都）测量诊室血压[12]。参考欧洲高血压学会（ESH）、欧洲心脏病学会（ESC）[13]和日本高血压学会的指南，在30秒间隔内连续测量两次诊室血压；分析时使用两次血压读数的平均值。
要求参与者使用另一种经验证的自动设备（HEM-705 IT Fuzzy Cuff；欧姆龙健康医疗株式会社）在家中自行测量血压，连续七天每天早晨起床后一小时内、排尿后、早餐前、服药前以及静坐放松2分钟后测量一次。培训过的工作人员在诊所就诊期间向研究参与者讲解如何使用家庭血压监测设备，同时记录诊室血压读数。仅完成至少连续五天家庭血压监测的参与者被纳入研究。通过计算所有单个读数的平均值来确定参与者的平均家庭血压。
作为诊室血压测量的有效性验证，我们确认诊室血压与家庭血压高度相关（r=0.64，P<0.001）。
基于诊室和家庭血压的交叉分类
SH的特征是在诊室测量时血压读数≥140 mm Hg收缩压和/或≥90 mm Hg舒张压，在家中测量时≥135 mm Hg收缩压和/或≥85 mm Hg舒张压。服用降压药物且表现出这些血压水平的参与者被归类为持续性血压控制不良。WCH的特征是诊室环境中血压读数升高，但在家中未复制，表明临床环境外的血压水平正常。在使用药物的情况下，如果高诊室血压持续存在，则该状况被称为白大衣血压控制不良（WUCH）[3]。相反，当参与者的血压在家中高但在诊室正常时，定义为MH。如果在这种情况下使用降压药物，则该状况被归类为隐匿性血压控制不良（MUCH）[3]。
持续性血压正常（SN）定义为诊室和家庭环境中血压读数均保持正常。如果这些正常读数在药物辅助下维持，则应用"持续性血压控制良好"这一术语。当收缩压和舒张压读数分别属于不同类别——血压正常与高血压时，参与者被归类为高血压，以反映任何持续高BP读数相关的较高风险。高血压还根据AHA/ACC 2017年高血压指南定义为诊室和家庭血压测量中收缩压≥130 mm Hg和/或舒张压≥80 mm Hg[14]。
协变量评估
通过自填问卷收集社会人口学特征和生活方式因素，包括年龄、吸烟和饮酒状况（当前、过去或从未）、病史（如中风和心肌梗死）以及药物使用情况（如降压药、降糖药和降脂药）。为确保准确性，培训过的工作人员在问卷完成后与每位参与者一起审核并确认这些回答。
对于血液参数分析，从参与者空腹12小时后采集样本。这些样本用于测量糖化血红蛋白（HbA1c）和血清脂质浓度。HbA1c水平使用乳胶凝集抑制试验（京和メディックス，东京，日本）测定，遵循日本糖尿病学会（JDS）或国家糖化血红蛋白标准化计划（NGSP）的方案，并将JDS值转换为NGSP值[15]。空腹血清脂质浓度通过酶法测量，并根据美国疾病控制与预防中心/胆固醇参考方法实验室网络提供的指南进行标准化。估算的肾小球滤过率（eGFR）使用日本肾脏学会针对男性的方程计算[16]：eGFR（ml/min/1.73m2）=194×血清肌酐（mg/dl）（–1.094）×年龄（年）（–0.287）。
脑部结局测量
脑部MRI和磁共振血管造影（MRA）于2012年至2015年间在滋贺医科大学医院进行，使用1.5特斯拉MRI机器（Signa HDxt 1.7特斯拉版本16；GE Healthcare，威斯康星州密尔沃基）[10]。成像程序包括三维T1加权扰相梯度回波（SPGR）、二维T2加权和T2*加权、液体衰减反转恢复（FLAIR）以及时间飞跃（TOF）MRA，用于识别小血管疾病和ICAS。T2加权和T2*加权以及FLAIR图像以4毫米厚度生成，切片之间无间隙。由日本神经外科协会认证的两名神经外科医生KN和AS在不知晓参与者详细信息的情况下独立评估所有MRA/MRI图像。他们评估中的任何差异均通过两名神经外科医生共同审查解决。
SCVDs的分级如下：腔隙性梗死在T1加权图像上表现为低信号强度区域，大小在3至15毫米之间，在T2加权图像上表现为高信号病变。为将这些病变与扩张的血管周围间隙区分开，考虑了SPGR中观察到的腔隙性梗死的特有形状以及FLAIR图像中伴随的胶质增生。根据以下量表，腔隙性梗死在每个特定脑区（包括基底节、脑干、丘脑、白质和其他区域）进行检查和分级：0、1-2和≥3。
白质高信号（WMH）被表征为FLAIR图像上信号强度增加的区域，并被分类为PVH或DSWMH。然后应用Shinohara等人提出的分类对PVH和DSWMH进行分级[17]。2014年日本脑部检查指南包含了这一分类，类似于Fazekas的分类[18, 19]。
PVH分级如下：无病变或仅边缘（0级）、局部PVH病变如帽状（1级）、覆盖脑室周围区域的扩大PVH（2级）、延伸至深部白质的弥散性PVH（3级）、覆盖整个深部和皮质下白质的广泛PVH延伸（4级）。
DSWMH分级如下：无病变（0级）、边界清晰的最大直径小于3毫米的斑点状病变或扩大的血管周围腔隙（1级）、深部和皮质下白质中最大直径大于3毫米的斑片状和分散病变（2级）、边界融合不清的深部白质病变（3级）以及大范围融合的白质病变（4级）。
微出血在T2*加权图像上表现为低信号或信号缺失。对包括基底节、小脑、大脑皮层、脑干、丘脑和白质在内的几个解剖段的微出血数量进行计数。
ICAS评估在11条颅内动脉中进行，包括基底动脉以及双侧额外5条血管：颈内动脉（ICA）颅内段；大脑中动脉（MCA）；大脑前动脉（ACA）；椎动脉颅内段以及大脑后动脉（PCA）。根据华法林-阿司匹林症状性颅内疾病研究定义的分级系统[20]，每条动脉的狭窄程度分类如下：无狭窄、1-49%狭窄、50-99%狭窄和完全闭塞（100%）。
冠状动脉钙化测量
SESSA心脏CT扫描的方法已有先前报道[10, 11]。使用Aquilion扫描仪（东芝，东京，日本）的16通道多探测器行CT（MDCT）评估CAC。图像从主动脉根部水平捕获至心脏，切片厚度为3毫米，MDCT扫描持续时间为320毫秒。使用心电图触发在单次屏气期间获取心脏周期70%时的图像。使用DICOM工作站和AccuImage软件（AccuImage Diagnostics，美国加利福尼亚州南旧金山），通过识别至少三个连续像素（面积=1平方毫米）密度≥130 Hounsfield单位（HU）来确定CAC的存在。一名接受过CT读片培训且事先不了解参与者临床信息的工作人员阅读所有CT图像并计算CAC评分。CAC评分根据Agatston方法计算[21]。
统计分析
连续变量的描述性统计表示为均值（标准差），相关变量提供频率和百分比。使用Dunnett多重比较检验测试不同血压表型组之间风险因素的平均值和频率的差异。
使用多变量逻辑回归分析确定血压表型与SCVDs以及CAC的关联。我们将每个SCVD结局和CAC二分如下：腔隙性梗死存在（病变数≥1）或不存在；PVH存在（等级≥2）或不存在；DSWMH存在（等级≥3）或不存在；微出血存在（病变数≥1）或不存在；ICAS存在（在评估的任何动脉中识别出≥1%狭窄）或不存在；CAC存在（CAC评分>0）或不存在。
我们使用两个模型运行分析。模型1仅针对年龄（以年为单位）进行调整。模型2针对年龄以及常规和行为风险因素进行调整，包括BMI、非HDL胆固醇、HbA1c、eGFR以及吸烟和饮酒状况。逻辑回归模型的所有结果均以比值比（ORs）和95%置信区间（CIs）表示，以量化关联的强度和精确度。
我们进行了亚组分析，以评估血压表型与SCVDs和CAC的关联，根据降压药物使用情况分层（目前服药的参与者与未服药的参与者）。此外，我们进行交互分析，正式测试血压表型与结局的关联是否因降压药物使用状况而异。通过在多变量回归模型中包含血压表型和降压药物使用之间的交叉乘积项来评估交互作用。
进行了两种方法的敏感性分析。首先，我们分析了排除抗凝剂使用者的血压表型与SCVDs和CAC的关联。其次，我们分析了使用2017年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）血压指南阈值定义血压表型的血压表型与SCVDs和CAC的关联[14]。
为便于解释不同血压表型之间的差异，使用Wald卡方检验评估血压表型类别与每个结局的总体关联的异质性。相应的p值在表2和表3中报告。所有统计分析均使用SAS软件9.4版（SAS Institute，Cary，NC）进行。双侧p值<0.05被认为具有统计学意义。
结果
研究参与者的平均年龄（±标准差）为68.0（±8.3）岁，年龄范围从46岁到83岁（表1）。在686名参与者中，256名（39.3%）正在服用降压药物。在参与者中，有312名（45.5%）为SN和持续性血压控制良好，35名（5.1%）为WCH和WUCH，162名（23.6%）为MH和MUCH，以及177名（25.8%）为SH和持续性血压控制不良。
表1显示了根据血压表型组划分的参与者的临床特征和心血管风险因素。WCH和SH组的参与者年龄显著较大，平均年龄分别为71.7岁和68.8岁。MH和SH组的个体BMI较高，这些组中更大比例的参与者正在服用降压药物。所有血压升高表型组均观察到家庭和诊室收缩压和舒张压升高。SH组的血压最高。
表2显示了四种血压表型与SCVDs的关联。在年龄调整模型（模型1）中，我们观察到与SN和持续性血压控制良好组相比，SH和持续性血压控制不良组与腔隙性梗死有统计学显著关联（OR 1.80 [95% CI 1.12–2.87]）。对于ICAS也观察到类似趋势，SH和持续性血压控制不良组与ICAS显示显著关联（OR 2.86 [95% CI 1.89–4.33]）。与参考组相比，MH和MUCH组与ICAS显示统计学显著关联（OR 1.62 [95% CI 1.04–2.53]）。在进一步多变量调整后（模型2），SH和持续性血压控制不良组与腔隙性梗死和ICAS的关联仍然显著（OR 1.76 [95% CI 1.09–2.85]；OR 2.81 [95% CI 1.84–4.31]，分别）。然而，模型2中MH和MUCH与ICAS的关联减弱。
WCH和WUCH组与SN和持续性血压控制良好组相比，表现出显著更高的脑微出血风险，在模型1（OR 3.31 [95% CI 1.39–7.93]）和模型2（OR 3.14 [95% CI 1.30–7.59]）中观察到最高ORs（P异质性vs. SN = 0.021）（表2）。观察到该关联中血压表型与降压药物使用之间存在显著交互作用（交互作用P=0.0021 vs. SN；补充表6）。在MH和SH组的参与者中也注意到风险增加，这两个组在所有模型中均显示统计学显著关联。
表3展示了血压表型与CAC的关联。在模型1中，仅SH和持续性血压控制不良组与CAC显著相关（OR 1.74 [95% CI 1.14–2.65]），这种关联在模型2中仍然显著（OR 1.61 [95% CI 1.05–2.48]）。在服用降压药物的参与者中也发现了类似观察结果，持续性血压控制不良与CAC显著相关（OR 2.94 [95% CI 1.29–6.70]）（补充表1）。然而，在未服用此类药物的参与者中，这种关联不显著（OR 1.32 [95% CI 0.78–2.26]）（补充表2）。
补充表3展示了服用降压药物参与者中血压表型与SCVDs的关联。WUCH组与微出血相关（OR 6.75 [95% CI 1.83–24.86]），持续性血压控制不良组与ICAS显著相关（OR 2.69 [95% CI 1.39–5.21]），而持续性血压控制不良组与微出血不相关，MUCH组与ICAS不相关。相反，在未服用降压药物的参与者中，SH与微出血（OR 2.46 [95% CI 1.15–5.25]）和ICAS（OR 2.72 [95% CI 1.51–4.90]）相关，而WCH与微出血（OR 1.20 [95% CI 0.31–4.73]）和ICAS（OR 1.62 [95% CI 0.52–4.98]）不相关（补充表4）。
当根据ACC/AHA血压指南定义血压表型时，我们在两个模型中观察到与主要分析中发现的血压表型与SCVDs和CAC之间类似的关联。值得注意的是，没有证据表明MH或MUCH与微出血有显著关联（补充表7和8）。
讨论
在这项针对无明显心血管疾病的日本男性的社区研究中，观察到升高的血压表型与SCVDs和CAC之间存在显著关联。WCH、MH和SH均与SCVDs相关。而仅SH与CAC相关。这些关联也独立于常规和行为心血管风险因素。据我们所知，这是首次同时显示一般人群中血压表型与SCVDs、ICAS和CAC关系的研究。
据我们所知，这是首次调查包括SN、WCH、MH和SH在内的血压表型（通过严格测量的诊室和自测家庭血压定义）与一般人群中CAC关联的研究。在本研究中，使用诊室和家庭血压测量来定义血压表型。诊室血压在单次就诊期间测量两次。虽然这可能引发对可靠性的担忧，但我们仔细标准化了测量程序，并且我们的分析显示诊室血压与家庭血压高度相关，这支持了这些诊室血压测量的有效性。这表明本研究中测量的诊室血压准确反映了家庭血压，即使它们来自一次就诊，我们也可以依赖诊室血压测量。在我们的SESSA基线检查[11]中，严格测量的诊室血压和家庭血压也与CAC显示出强大且一致的关系，未观察到显著异质性。
先前研究表明，靶器官损伤的效应大小在WCH和MH个体中显著高于SN个体，且与SH个体中观察到的相当[22,23,24]。然而，很少有研究使用家庭血压测量而非动态血压监测（ABPM）来定义WCH表型[25, 26]，这些研究关于WCH与SCVDs关联的结果不一致[25, 27]。Ohasama研究量化了包括WMHs和腔隙性梗死在内的隐匿性脑血管病变存在的比值比[26]。据报道，MH和SH均与腔隙性梗死和WMHs相关，但WCH不相关。相比之下，本研究结果揭示了SH与腔隙性梗死的类似关联，关联强度略有差异。这些差异可能归因于几个因素。首先，Ohasama研究涵盖更广泛的年龄范围并包括两性，这可能捕捉到血压表型及其对脑血管结局影响的更多变异性。相比之下，我们的研究仅关注男性，这可能导致由于性别特异性和年龄相关的脑血管结局和血压效应差异而产生不同的关联。其次，两项研究对WMHs的分类方法不同：Ohasama研究将WMH>1级分类，而我们的研究使用更详细的分级系统——PVH>2级；DSWMH>3级——这可能影响了观察到的差异。
在本研究中，我们发现WCH与微出血显著相关。这种关联在使用降压药物的参与者中明显，但在未服用此类药物的参与者中未观察到。尽管敏感性分析和交互分析中关联的方向保持一致，支持我们研究结果的整体模式，但由于分析中统计能力有限，该关联尚不明确。WCH与脑微出血的关联，特别是在服用降压药物的患者中，可归因于多种机制，包括血压变异性[28]、动脉僵硬度以及高血压对脑小血管完整性更广泛的影响[29]。研究表明，血压变异性，尤其是收缩压，独立预测深部和幕下区域脑微出血的进展[30. 2019;11:10581–96."), 31]。异常的血流脉动使脑中小血管暴露于升高的压力波动，可能促成脑微出血的发病机制。在未控制的高血压个体中，更大的动脉僵硬度与白质病变更大体积和深部或幕下微出血的存在显著相关[29, 32]。高血压对大脑影响的病理生理学包括微动脉瘤、脑自动调节受损和血管破裂，导致脑微出血和白质病变[33, 34]。在我们的研究中，与未服用降压药物的参与者相比，接受降压药物治疗的参与者的年龄、BMI和吸烟等心血管风险因素显著更高。此外，高血压、糖尿病和血脂异常在服用降压药物治疗的参与者中更为普遍。这种现象可能影响了我们的结果，显示在服用降压药物的参与者中WCH与微出血之间存在显著关联。需要进一步研究来确认相关机制。
根据先前研究，高血压与有症状ICAS患者的不良结局显著相关[35]。同样，我们的分析发现SH与ICAS相关（补充表3）。此外，我们观察到MH与ICAS的关联在未经治疗的个体中显著（补充表4）。
最近的证据强调了高血压在CAC发展中的重要作用[36]。此外，已有研究表明诊室血压与CAC的关联与家庭血压相当[11]。我们发现仅SH与CAC显著相关，特别是在服用降压药物的参与者中。与我们的发现类似，糖尿病预防计划结果研究报道，在服用降压药物的参与者中观察到更高的CAC负荷[37]。血压的短暂波动可能对脑血管疾病有更显著的影响，SH似乎与CAC关系更密切。这种差异可能归因于大脑和心脏血管床的独特结构和功能特征。脑血流由小血管、频率依赖性自动调节维持，可被快速血压激增克服[38]，而冠状动脉血流由血管外压缩、舒张期为主的灌注、代谢需求和内皮机制调节[39]，有助于解释它们对短暂血压升高的不同易感性。
在本研究中，我们使用2017年ACC/AHA血压指南进行敏感性分析来定义血压表型，以便与全球研究进行比较。我们的人群由日本男性组成，应用这些指南有助于将我们的发现推广到国际范围。血压表型与SCVDs和CAC的关联与我们的主要结果基本一致。然而，在主要分析中发现的MH和MUCH与微出血的显著关联在ACC/AHA定义下未观察到。这种差异可能归因于ACC/AHA指南捕获的更广泛人群，该指南降低了高血压诊断的阈值，可能稀释了与微出血等特定结局的关联[40]。这些发现强调了了解不同血压阈值如何影响心血管风险评估以及制定针对性治疗策略的重要性。
高血压表型与动脉粥样硬化特定部位（如SCVDs和CAC）之间的关系突显了高血压对心血管健康影响的异质性。这种关系强调了在高血压个体中进行全面心血管风险评估的必要性，考虑高血压的具体表型及其与亚临床疾病进展的潜在关联。
我们的研究存在局限性。首先，横断面设计限制了我们建立因果和纵向关系的能力。其次，虽然我们仔细控制了主要已知混杂因素，但未测量混杂因素的残余效应仍可能部分影响我们的发现。第三，所有参与者的血压测量和脑部MRI评估之间存在2年间隔，这使我们难以理解这一期间血压变化如何与脑部测量变化相关。第四，某些血压表型组中参与者相对较少，可能降低了统计能力，并可能导致置信区间较宽和潜在的II型错误。尽管关联的方向和幅度在分析中总体一致，但有限的能力意味着某些发现可能看起来不明确，应谨慎解释。此外，由于亚组分析涉及多次比较，I型错误的可能性不能排除。我们强调需要更大、充分赋能的研究来验证和扩展我们的观察结果。最后，我们的研究人群仅限于日本男性，这限制了将我们的结果推广到女性或非日本人群的能力。然而，人群的同质性最小化了文化环境和环境变异的潜在混杂，为观察感兴趣关联提供了更受控的背景。
亚洲视角
东亚人群与西方人群相比，表现出更高的中风和脑内出血患病率、更高的盐摄入量以及不同的血压特征[41]。这些特征可能改变不同血压表型对亚临床脑血管疾病和冠状动脉钙化的影响。因此，需要进一步研究来确认和扩展我们在多样化亚洲人群和其他种族中的发现。
结论
在本日本男性研究中，升高的血压表型（WCH、MH和SH）与SCVDs相关，而仅SH与CAC相关。此外，我们发现任何升高的血压表型都会显著增加微出血风险。此外，这种效应在服用降压药物的WUCH人群中尤为显著。我们的研究结果揭示了识别血压表型的重要性，以确保早期检测相关心血管风险并启动预防策略，以阻止男性亚临床心血管疾病的进展。
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