脑内出血的流行病学、危险因素和临床特征：最新进展Epidemiology, Risk Factors, and Clinical Features of Intracerebral Hemorrhage: An Update

摘要

脑内出血(ICH)是第二常见的卒中亚型，是一种通常导致严重残疾或死亡的危重疾病。ICH在亚洲人、高龄人群、男性和中低收入国家更为常见。ICH的病例死亡率高（1个月死亡率为40%，1年死亡率为54%），仅12%至39%的幸存者能实现长期功能独立。ICH的危险因素包括高血压、当前吸烟、过度饮酒、低胆固醇血症和药物。高龄、男性、亚洲种族、慢性肾病、脑淀粉样血管病(CAA)和脑微出血(CMBs)增加了ICH的风险。临床表现因血肿大小、位置和脑室内出血程度而异。CAA相关的ICH患者常伴有认知功能障碍。随着房颤老年患者增多，抗凝相关ICH发生率上升。由于非维生素K拮抗剂口服抗凝药(NOACs)正在替代华法林，NOAC相关ICH的管理成为新兴问题。

关键词：脑出血；流行病学；发病率；危险因素；神经症状

引言

脑内出血(ICH)通常由小穿支动脉破裂引起，这主要是由于高血压性血管改变或其他血管异常所致[1-3]。在发达国家，随着血压控制的改善，高血压性ICH的发病率已下降[4]。然而，在发展中国家，ICH的负担并未减轻[5]。ICH的预后各不相同，取决于血肿体积、位置、脑室扩展及其他因素[6]。然而，与缺血性卒中相比，ICH导致的死亡率更高，残疾更严重[7]。在本综述中，我们将总结ICH的流行病学、病理生理学、危险因素、预后因素和临床表现。

流行病学

发病率

ICH约占所有卒中的10-20%[8,9]，在美、英、澳等西方国家约占8-15%[10,11]，而在日本[12]和韩国[4]则占18-24%。ICH的发病率在不同国家和种族间差异显著。2000-2008年间，中低收入国家原发性ICH的发病率是高收入国家的两倍（每10万人年22例对10例）[8]。在一项针对36项基于人群的流行病学研究的系统综述中，每10万人年ICH的发病率在亚洲人为51.8例，白人为24.2例，黑人为22.9例，西班牙裔为19.6例[13]。在美国一项基于人群的研究中，对1,038名因ICH住院的患者进行分析，美国黑人的ICH发病率高于白人；每10万人年，分别为48.9例对26.6例[14]。

ICH的发病率随年龄增长而增加[15]。一项基于荷兰住院数据库的回顾性队列研究报道，2010年每10万人中ICH的发病率在35-54岁为5.9例，55-74岁为37.2例，75-94岁为176.3例。在所有年龄段中，男性的年发病率均高于女性；35-54岁人群为5.9例对5.1例，55-74岁人群为37.2例对26.4例，75-94岁人群为176.3例对140.1例[16]。在一项德国研究中，分析2007-2009年间区域性前瞻性卒中登记数据库，3,448名ICH患者中有34%年龄在80岁或以上[17]。

2010年全球疾病负担研究显示，1990年至2010年间，全球出血性卒中（包括ICH和蛛网膜下腔出血）的绝对数量增加了47%。ICH的新发病例（80%）和死亡病例（63%）主要发生在撒哈拉以南非洲、中亚和东南亚等中低收入国家。在二十年间，高收入国家的年龄标准化出血性卒中发病率降低了8%（95%置信区间[CI]：1-15），而中低收入国家则增加了22%（95% CI：5-30）[5]。英国一项基于人群的研究显示，75岁以下高血压相关ICH的发病率自20世纪80年代初以来已下降，这可能是由于高血压控制得到改善。然而，总体而言，ICH病例数量保持稳定，这可能归因于75岁以上老年人群中非高血压性脑叶ICH（可能是由淀粉样血管病引起）的增加，以及近期抗血栓治疗相关ICH的增加。随着人口老龄化，未来由淀粉样血管病引起的ICH发病率可能进一步上升[18]。日本ICH的发病率已显著下降，这可能归因于高血压控制的改善[12]。在韩国，尚未有关于ICH发病率趋势的基于人群的研究。根据全国健康保险数据库的估计，35-74岁韩国人的出血性卒中发病率每年下降1.82%[4]。另一方面，56项基于人群研究的系统综述显示，高收入国家汇总数据的原发性ICH年龄标准化发病率在1980年至2008年间没有显著变化[8]。

死亡率

ICH的病例死亡率约为1个月40%和1年54%。仅12%至39%的患者能达到长期功能独立。1980年至2008年间ICH结局的荟萃分析显示，这一时期的病例死亡率没有明显变化[13]，但英国和美国大型队列的回顾性研究表明，自2000年以来病例死亡率显著下降[19,20]。一项全球卒中流行病学研究发现，早期卒中病例死亡率（21天至1个月）在不同国家和研究期间差异很大；高收入国家的死亡率为25-30%，而中低收入国家为30-48%[8]。ICH死亡率的下降可能归因于重症监护的改善[21]。在韩国，根据全国保险数据库估计的ICH病例死亡率在2004年高达35%。然而，2009年的院内30天病例死亡率则低得多，为10.2%[4]。

病理生理学

高血压血管改变

ICH通常由长期高血压导致退化的破裂血管引起。责任动脉显示中膜和光滑肌的明显退化[2]。在一些患者中，可能观察到内皮下纤维素样坏死伴微动脉瘤和局部扩张。与长期高血压密切相关的脂质透明变性最常见于非脑叶ICH[22]，而脑淀粉样血管病(CAA)则在脑叶ICH中相对更常见[23]。

脑淀粉样血管病

CAA的特点是β淀粉样肽在大脑皮层、软脑膜和小脑的毛细血管、小动脉和中小型动脉中沉积[24]。脑小血管中的CAA在老年人中导致散发性ICH，通常与19号染色体上编码载脂蛋白E ε2和ε4的基因变异相关[25,26]。21号染色体上APP位点的重复也见于家族性早发性阿尔茨海默病和CAA的家族中。CAA相关ICH主要发生在老年受试者中，而罕见的家族综合征可能在相对年轻的患者中表现[25]。

分子病理生理学

ICH的初始损伤机制是血肿的占位效应压缩脑实质，导致实质结构的物理破坏[27]。由于血肿扩大导致的颅内压升高会影响血流、机械变形、神经递质释放、线粒体功能障碍和膜去极化。结果，血肿周围区域的神经元损伤包含血源性因素引起的水肿和炎症环境[28-30]。脑损伤的次要机制与内皮损伤和血红蛋白分解后凝血级联有关，特别是凝血酶[31-33]。凝血酶导致炎症细胞浸润大脑，间充质细胞增殖，脑水肿和瘢痕组织形成[34]。凝血酶结合蛋白酶激活受体1并激活中枢神经系统小胶质细胞和补体级联。结果，多个免疫途径被激活，导致细胞凋亡和坏死。内皮损伤后神经元中的血红素流入导致铁释放和神经元损伤[1,2,7]。

危险因素

可改变的危险因素包括高血压、吸烟、过度饮酒、低密度脂蛋白胆固醇降低、甘油三酯降低和药物，包括抗凝剂、抗血栓药物和拟交感神经药物。不可改变的危险因素包括高龄、男性、CAA和亚洲种族（表1）[35,36]。INTERSTROKE研究是一项在22个国家对6,000名个体进行的国际病例对照研究，显示高血压、吸烟、腰臀比、饮食和高酒精摄入是ICH的主要危险因素，这些可改变的危险因素占人群归因风险的88.1%[37]。

高血压是自发性ICH最重要的危险因素，高血压对深部ICH的贡献大于脑叶ICH[38,39]；深部ICH患者中高血压的发生率是脑叶ICH患者的两倍[40]。当前吸烟[35]和大量饮酒[41]与ICH风险增加相关。一项澳大利亚病例对照研究显示胆固醇水平与ICH风险呈负相关[42]。另一项研究发现低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平与更严重的ICH相关[43]。华法林的使用使ICH风险增加2-5倍，取决于抗凝强度[44]。由于老年人群中口服抗凝剂的使用增加，抗凝相关ICH如今正在增加[45]。抗血小板治疗可增加ICH风险。几项病例对照研究未显示抗血小板使用会增加ICH风险[42,46]，但荟萃分析显示抗血小板治疗与ICH风险的小幅但显著增加相关[47,48]。此外，一项荟萃分析显示，先前使用抗血小板药物与ICH后死亡风险增加相关[49]，其他研究表明先前使用抗血小板药物与早期血肿扩大风险增加相关[50,51]。特别是，与抗血小板单药治疗相比，双重抗血小板治疗可能会进一步增加ICH风险。在心房颤动患者中，阿司匹林加氯吡格雷的ICH风险几乎是仅使用阿司匹林的两倍（0.4%对0.2%）[52]。

据报道，拟交感神经药物如可卡因、海洛因、安非他明和麻黄碱与ICH存在关联，特别是在年轻患者中。较高剂量的去甲伪麻黄碱是出血性卒中的独立危险因素，特别是在女性中[53]。在一项韩国病例对照研究中，感冒药中低剂量的去甲伪麻黄碱也与女性出血性卒中风险增加相关[54]。一项基于人群的研究发现慢性肾病会增加ICH风险，即使在调整协变量后，这种关联仍然显著[55]。慢性肾病可能是高血压性ICH主要机制——脑血管小血管疾病的标志[56]。慢性肾病患者的血小板功能障碍也可能解释ICH风险的增加。

脑微出血(CMBs)

CMBs在5%至23%的老年人中被检测到[57]。弗雷明汉研究显示，CMBs在高龄和男性个体中更为普遍[58]。在其他研究中，CMBs与高血压、糖尿病和吸烟相关[57,59]。CMBs与自发性ICH风险增加相关[60]，并可能增加华法林或抗血小板相关ICH的风险[61]。因此，对于CMBs患者的抗血栓使用应考虑获益和风险[62]。

其他潜在危险因素

生育次数增加可能与ICH风险增加相关。与无生育或多产的女性相比，多产女性的ICH风险显著更高，且随生育次数增加风险呈上升趋势[63]。蓝领职业、工作时间较长和高强度体力活动时间延长可能与ICH风险增加相关[64]。据报道，睡眠时间过长（超过8小时）与ICH风险增加相关[65]。

预后因素

ICH的已知不良预后因素包括大血肿体积、血肿扩大、脑室内出血、幕下位置、高龄、CT扫描显示的对比剂外渗（"斑点征"）和抗凝剂使用（表2）。ICH评分是一种简单的临床分级量表，可能有助于风险分层；高ICH评分的患者死亡率高[6]。在亚洲研究中，发热、初始格拉斯哥昏迷评分低、大血肿、脑室内出血和糖尿病是不良结局的独立预测因子[66,67]。急性脑出血分析，一项大型病例对照研究显示，广泛的白质病变与较低的格拉斯哥昏迷评分和较高死亡率相关[68]。入院时或24小时高血糖水平也与卧床状态或30天死亡率风险增加相关[69]。慢性肾病（肾小球滤过率<60 mL/分钟/m²）也被报道与不良结局相关[70]。除了已知的生物因素外，早期撤回治疗可能影响ICH结局。在美国研究中，即使调整了ICH死亡率的预测因子，早期放弃复苏决定仍与较高短期和长期死亡率独立相关，表明对ICH患者的早期撤回治疗决定应谨慎做出[71]。当前美国指南建议将放弃复苏指令推迟至住院至少第二天[72]。

临床表现

尽管有些人在剧烈运动或突然情绪激动时发生ICH，但大多数ICH发生在日常活动中。神经症状通常在几分钟或几小时内恶化。ICH最常见的部位是壳核，临床表现因ICH的大小和位置而异[73]。常见的ICH症状是头痛、恶心和呕吐。头痛在大血肿患者中更为常见，归因于脑膜痛纤维的牵拉、颅内压升高或脑脊液中的血液。小的深部血肿很少与头痛相关。约50%的半球ICH患者报告呕吐，在小脑出血患者中更为常见。通常与颅内压升高相关。大ICH患者常因颅内压升高和丘脑、脑干受压而意识水平下降。昏迷或嗜睡表明ICH累及脑干网状激活系统[74]。ICH患者中约10%报告癫痫发作，在脑叶出血患者中约50%。癫痫发作通常在出血开始时或24小时内发生[75]。神经功能恶化在住院前和住院期间很常见，可能表明早期血肿扩大或水肿加重[1]。基底节或丘脑累及的幕上ICH患者有对侧感觉运动缺陷。脑叶出血可能表现为高级皮层功能障碍症状，如失语、忽视、凝视偏斜和偏盲。幕下ICH患者出现脑干功能障碍的体征，如眼球运动或其他颅神经异常，以及对侧运动缺陷[2]。超过40%的CAA相关ICH患者有某种程度的认知功能障碍，认知改变可能在某些病例中先于ICH发生[76,77]。

抗凝相关ICH的预后通常很差，高达76%的患者死亡或成为依赖者[78]。约半数患者ICH症状在24小时内缓慢进展[79,80]。未凝结血液导致的独特液体-血液界面外观可在12小时内看到[81]。最近，由于NOACs使用增加，NOAC相关ICH的检出率正在增加。在一项小规模观察性研究中，与华法林相关ICH患者相比，NOAC相关ICH患者的ICH体积更小，临床结局更好[82]。由于已开发出针对NOACs的特异性解毒剂（Xa因子抑制剂的andexanet alfa[83,84]和达比加群的idarucizumab[85]），它们对NOAC相关ICH结局的影响需要进一步研究。

表格

表1. 脑内出血的危险因素

注：PPA，去甲伪麻黄碱。

表2. 脑内出血的不良预后因素

【全文结束】