通过免疫荧光标记的小鼠主动脉，突显了血管系统与脂肪之间的紧密联系。（来源：科恩实验室）
肥胖导致高血压。高血压引发心血管疾病。而心血管疾病是全球死亡的主要原因。虽然脂肪与高血压之间的联系显然在这条致命链条中居于核心地位，但其生物学基础长期以来一直不明确。究竟是脂肪的什么特性影响了血管功能和血压控制？
现在，一项新研究揭示了产热性米色脂肪——一种区别于白色脂肪、帮助身体消耗能量的脂肪组织——如何直接塑造血压控制机制。基于临床证据显示拥有棕色脂肪的人群高血压风险较低，研究人员创建了无法形成米色脂肪的小鼠模型（米色脂肪是小鼠体内最接近成人人类棕色脂肪的产热脂肪库），以观察该组织缺失时的后果。他们发现，米色脂肪的缺失会增加血管对最重要缩血管激素之一（血管紧张素II）的敏感性；而阻断一种参与血管硬化和干扰正常信号传导的酶，能够恢复小鼠的健康血管功能。这些发表在《科学》杂志上的成果，揭示了一种此前未知的高血压驱动机制，并指明了靶向脂肪与血管间通信的更精准疗法方向。
“我们早已知道肥胖会增加高血压和心血管疾病的风险，但其潜在生物学机制从未被完全理解，”分子代谢实验室负责人保罗·科恩表示，“我们现在明确，并非脂肪本身，而是脂肪类型——在此例中是米色脂肪——影响着血管系统的功能并调控全身血压。”
并非所有脂肪都相同
科恩及其同事深知棕色脂肪可能隐藏着高血压之谜的线索。棕色脂肪存在于新生儿、动物和部分成人（通常位于颈部和肩部），它通过燃烧能量产生热量，与其更广为人知的“表亲”白色脂肪（负责储存卡路里）不同。该实验室先前的研究表明，拥有更多棕色脂肪的个体高血压及其他 cardiometabolic 紊乱的风险显著降低。但这些患者数据仅能建立相关性。要证明因果关系并揭示作用机制，需要在实验室进行受控实验。
“我们知道产热性脂肪组织——棕色脂肪——与高血压存在关联，但对其机制毫无了解，”科恩实验室博士后马莎·科嫩表示。
因此，研究团队构建了除一点外完全健康的小鼠模型：完全丧失米色脂肪特性（米色脂肪是小鼠体内对应于成人人类可诱导棕色脂肪的组织）。通过特异性删除脂肪细胞中的 Prdm16 基因，研究人员在其他健康的正常小鼠中选择性移除了米色脂肪特性，从而将米色脂肪变量与肥胖或炎症等混杂因素隔离。“我们不希望模型等同于肥胖与瘦削个体的对比，”科嫩解释道，“我们只想让唯一的差异在于小鼠的脂肪细胞是白色还是米色。这样，这些工程化小鼠就代表了一位恰好没有棕色脂肪的健康个体。”
这一看似微小的改变却产生了巨大影响。在这些工程化小鼠的血管周围包裹的脂肪开始表达白色脂肪的标志物，包括血管紧张素原——一种升高血压的主要激素前体。小鼠的血压和平均动脉压升高，组织分析显示硬化纤维组织开始在血管周围积聚。当团队测试这些动物的动脉时，发现血管对血管紧张素II（人体最强的血压信号之一）表现出显著的高敏感性。
“我们惊讶地发现血管周围脂肪组织发生了如此剧烈的重塑，”科嫩说。
此外，单核RNA测序揭示，当米色脂肪缺失时，血管细胞启动了促进硬化纤维组织的基因程序，这使血管弹性降低、迫使心脏更费力泵血并升高血压。为确定导致这些变化的信号，团队测试了米色脂肪缺陷脂肪细胞释放的分泌介质，发现仅将这种液体转移到血管细胞上就足以激活促进纤维组织的基因。
借助大型基因和蛋白质表达数据集，研究人员识别出脂肪细胞分泌的一种单一酶QSOX1，该酶此前与癌症中的组织重塑相关联。他们发现米色脂肪通常抑制QSOX1的表达，但当米色特性丧失时，该酶被过度产生，从而触发一系列导致高血压的事件。最后，为确认QSOX1是罪魁祸首，团队构建了既无Prdm16也无Qsox1的小鼠。正如预测的那样，这些小鼠既无米色脂肪也无血管功能障碍。
综合数据揭示了一条独立于肥胖的信号轴：米色脂肪特性的丧失会释放QSOX1，引发血管有害重塑并升高血压。研究人员还报告称，在大型临床队列中，携带PRDM16突变（该基因缺失在小鼠中激活QSOX1）的人群血压更高，表明小鼠中关于米色脂肪与高血压的观察结果很好地适用于人类。
升高血压的酶
本研究是“逆向转化”科学方法的胜利，这种由科恩等医师科学家常用的方法，在此案例中，科恩在纪念斯隆-凯特琳癌症中心治疗患者时，利用实验室小鼠模型解释了其人类患者中出现的令人费解的现象。这种人类生物学与机制实验之间的迭代循环，为理解乃至潜在治疗高血压开辟了新的分子切入点。
这些发现推进了科恩实验室的核心使命——揭示肥胖驱动下游疾病的细胞和分子机制，为肥胖相关疾病提供了新的机制性解释。这些结果可能为未来工作开辟广阔途径，包括探究QSOX1如何重塑血管周围支架、精确定位其可能改变的血管紧张素受体部分，以及探索血管周围脂肪差异如何影响疾病最可能发生的位置。
研究结果还提出了高血压未来治疗策略的可能性，包括靶向QSOX1的前景。“我们对这些分子联系了解得越多，就越能迈向一个可以根据个体医学和分子特征推荐靶向疗法的世界，”科恩说。
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