理解迷幻药物如何促进大脑新连接的形成，对于开发针对神经退行性和神经精神疾病的靶向非致幻疗法至关重要。为实现这一目标，研究人员正在绘制与神经可塑性和致幻作用相关的生化通路。
由加州大学戴维斯分校领导的新研究发现，迷幻药物的非致幻类似物通过与迷幻药物相同的生化通路促进神经可塑性。然而，与迷幻药物不同的是，它们不会激活长期被认为在该过程中起关键作用的基因。
这项发表于8月4日《自然·神经科学》的研究比较了致幻化合物5-MeO-DMT与其非致幻类似物塔贝兰他洛尔（TBG）激活的生化通路。
"学界普遍认为迷幻药物通过引发大脑中谷氨酸的强烈激增，进而激活中间早期基因来促进神经可塑性，"UC Davis致幻剂与神经治疗研究所主任David E. Olson教授说，"现在我们知道，像TBG这样的非致幻化合物可以在不引发谷氨酸激增或早期基因激活的情况下促进神经可塑性。"
"这项工作挑战了领域内的现有教条，"研究合著者、UC Davis致幻剂与神经治疗研究所副所长John A. Gray补充道。团队发现TBG通过激活与5-MeO-DMT相同的迷幻受体促进神经可塑性，但激活程度存在差异。
研究人员还首次直接证实，像TBG这样的非致幻迷幻类似物可通过促进前额叶皮层树突棘生长产生持续抗抑郁样效应。
追踪生化通路
利用药理学和遗传学工具在啮齿动物中的研究发现，TBG和5-MeO-DMT均通过激活5-羟色胺2A受体（5-HT2A）促进大脑皮层神经可塑性。两种药物随后都引发了相同的下游受体和蛋白质激活，包括TrkB、mTOR和AMPA受体。
这意味着尽管TBG不致幻，它仍能激活与迷幻药物相同的生化通路。5-MeO-DMT是完全激动剂，而TBG是部分激动剂。Olson将激动剂比作水龙头：全激动剂像完全打开的水龙头让水流充分，而部分激动剂仅能产生滴流。
"全激动剂既引发致幻也促进可塑性，"Olson解释道，"部分激动剂仅部分激活受体，这似乎已足以引发可塑性反应。"
神经可塑性与抗抑郁作用的联系
这项研究解答了迷幻科学领域的一个未解之谜：虽然已知迷幻药物通过激活5-HT2A受体促进神经可塑性，但这种作用与其持续抗抑郁效应之间的关联尚不明确。
"促进神经可塑性的效应——前额叶皮层树突棘的生长——是否就是抗抑郁作用的原因？"Olson提出疑问。
通过先进遗传工具标记TBG给药后前额叶皮层新生树突棘，并使用激光消除这些树突棘的实验显示，"当消除这些树突时，抗抑郁效应消失了。"此前类似实验曾使用氯胺酮验证其持续抗抑郁效应依赖树突棘生长，这是首次在5-羟色胺能药物中取得相同发现。
相似与差异
尽管5-MeO-DMT和TBG在神经可塑性效应上相似，但存在关键差异：TBG不会引发谷氨酸激增或激活即刻早期基因——这些曾被认为对迷幻药物的神经可塑性促进效应至关重要。
"令人惊讶的是，TBG能促进可塑性却不需要谷氨酸激增和即刻早期基因，"Olson表示。团队通过全脑成像和单细胞核RNA测序分析了两种化合物的基因表达模式，发现谷氨酸激增和即刻早期基因更可能与迷幻药物的致幻特性相关。
该研究获得美国国立卫生研究院、德雷富斯基金会等多项资助。Olson是Delix Therapeutics联合创始人兼首席创新官。
【全文结束】
