新工具将指数级拓展人类对细菌的认知
（图片说明：单个大肠杆菌细胞中的数百条信使RNA｜波士顿儿童医院Ari Safatis拍摄）
人体共生菌与致病菌如何调控其生理活动？这项结合基因组级显微技术与技术创新的研究，首次捕捉到细菌在不同环境条件下激活的基因表达图谱。该技术于2025年1月23日发表在《科学》杂志，标志着细菌研究进入新纪元。
波士顿儿童医院细胞与分子医学计划（PCMM）的杰弗里·莫菲特博士团队，应用其开发的MERFISH分子成像技术，同时解析了数千个单细菌细胞中代表数千基因的信使RNA。这项技术更突破性地捕捉了空间信息，首次揭示细菌基因表达的空间依赖特性。
研究团队首要克服了细菌转录组研究的重大障碍。因细菌细胞体积微小，RNA分子高度压缩混合，传统成像难以分辨。"最初的结果堪称灾难，我们什么都看不清。"莫菲特坦言。研究团队借鉴了麻省理工学院爱德华·博登实验室的扩展显微技术——将样本嵌入特殊水凝胶，通过锚定RNA并改变凝胶化学缓冲液，使样本体积膨胀50至1000倍，"现在所有细菌RNA都清晰可辨"。
细菌基因表达研究的重大意义
此前科学家只能分析细菌群体的平均行为。单细胞水平的基因表达解析，将为菌群互作、致病性、应激反应、耐药机制、生物膜形成等提供全新洞见。"我们现在能回答宿主-微生物互作等关键问题，"莫菲特指出，"可研究细菌如何竞争空间位点构建微生物群落，以及病原菌感染哺乳动物细胞时的基因调控网络。"对于难培养菌种，该技术更实现了原位成像突破。
单细胞水平的重要发现
研究团队通过多个实验验证技术可行性。例如发现当大肠杆菌缺乏葡萄糖时，会按特定基因表达序列逐步启动替代代谢途径。通过时间序列基因组快照，完整重构了这种生存策略。同时揭示了细菌RNA在细胞内的空间组织规律，这可能与基因表达调控密切相关。最引人注目的是发现肠道菌群在结肠不同物理位置会激活不同基因。
"相隔数十微米的空间差异就能导致截然不同的生理活动，"莫菲特强调，"这种环境响应差异此前难以研究，现在我们终于能解答学界长期设想的难题。"论文共同作者包括莫菲特实验室的阿里·萨法提斯、王元友博士和纳纳·图马西-安克拉。
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