摘要
背景和目的
COVID-19是心血管疾病的独立危险因素。我们研究了未确诊的COVID-19及其对急性心肌梗死（AMI）患者复发性不良心血管事件的影响。
方法
我们从2020年6月28日至8月11日在达卡国家心血管疾病研究所收治的ST段抬高型（STEMI）或非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者中招募受试者。入组时收集鼻咽拭子进行SARS-CoV-2的rRT-PCR检测。在孟加拉国开展COVID-19疫苗接种前，我们对所有患者从入院随访至2021年2月7日，以记录临床终点事件（全因死亡、新发AMI、心力衰竭或新血运重建）。记录了人口统计学信息、心血管危险因素和临床数据。计算了临床终点事件的每100人年随访发生率（IR）。采用泊松回归估计SARS-COV-2感染的IR比值（IRR），并对年龄进行调整。
结果
我们招募了280名平均年龄为54.5（±标准差11.8）岁的患者，其中78.6%为男性。其中12.9%有未确诊的SARS-CoV-2感染，被诊断为STEMI（n=140，50.0%）和NSTEMI（n=140，50.0%）。我们发现，每100人年随访的全因死亡发生率为35.2，95%置信区间（CI）：25.6至48.5；复发性AMI为18.5，95% CI：12.1至28.2；心力衰竭为6.7，95% CI：3.3至13.5；血运重建为23.5，95% CI：16.1至34.3。与无COVID-19的患者相比，COVID-19患者的心力衰竭（2.40，95% CI：0.47至12.09，p=0.290）和血运重建（1.11，95% CI：0.37至3.3，p=0.853）的IRR数值上更高，尽管这些差异在统计学上并不显著。
结论
本研究提供了大流行第一波期间AMI患者中未确诊病例的最新数据。我们的研究结果强调了需要进一步研究，以探索COVID-19对孟加拉国等资源有限环境中AMI患者的影响。
1 引言
观察性研究报道，SARS-CoV-2感染者会出现心肌和心脏功能损害[1,2]以及心血管并发症[3-5]。COVID-19已被视为心血管疾病的独立危险因素[5]，可能导致显著的血管病理、心脏损伤以及急性和慢性心血管并发症[6]。
在COVID-19大流行初期，大部分努力都集中在控制和遏制病毒上，用于研究其对急性心肌梗死（AMI）等主要心血管并发症影响的资源有限。因此，大流行及其相关控制措施显著限制了医疗保健获取，导致心脏急症的治疗延迟和减少[7]。
在孟加拉国等资源有限的环境中，对AMI患者中未确诊感染进行研究面临着重大挑战。尽管存在这些限制，我们仍调查了未确诊的SARS-CoV-2感染及其与大流行第一波期间复发性心血管事件的关联。本研究旨在表征并估计COVID-19对孟加拉国大流行第一波期间AMI患者复发性不良心血管结局的影响。
2 方法
我们在达卡国家心血管疾病研究所（NICVD）医院进行了一项前瞻性纵向观察性研究，招募了2020年6月28日至8月11日期间因ST段抬高型（STEMI）或非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）入院的参与者。入组时采集鼻咽拭子，使用rRT-PCR检测SARS-CoV-2 RNA。研究的详细信息已发表在其他地方[8]。出院后，通过电话联系参与者/家属，记录目标临床终点，包括：（i）全因死亡，（ii）复发（新发）AMI，（iii）心力衰竭，或（iv）新发非计划性经皮冠状动脉介入治疗（PCI）和/或支架血栓形成（血运重建）。随访计划通过手机电话进行：入组后第7天、1个月，然后每3个月一次，直至研究结束。每次随访时，收集目标终点数据并与医疗记录进行核对。要求参与者通过互联网上常用的即时通讯应用程序分享医疗记录，如处方记录和出院摘要。在孟加拉国，由于手机和互联网普及率高，这是一种可行的方法[9]。如果在随访期间发生多个终点事件，则仅将第一个事件纳入终点分析。我们还报告了研究期间全国的COVID-19检出率。这一随访持续到2021年2月7日孟加拉国全国COVID-19疫苗接种活动开始[10]，以避免疫苗接种的混杂影响。
我们使用描述性统计来检验社会人口学信息和病史与AMI类型的关系。估计了所有临床终点的每100人年随访发生率（IR）。采用泊松回归估计SARS-CoV-2感染状态的IR比值（IRR）及其95%置信区间（CI），并对年龄进行调整。p值≤0.05被认为具有显著性。数据通过电子方式收集并存储在本地服务器上，所有分析均使用Stata v.18（StataCorp LP，College Station，TX，USA）进行。图形说明使用R version 4.4.2创建，采用了ggplot2、dplyr、tidyr和RColorBrewer软件包。
该研究获得了icddr,b机构审查委员会（方案# PR-20045）的批准，批准日期为2020年6月23日。该审查委员会由两个独立委员会组成，即研究审查委员会和伦理审查委员会。所有参与者在入组研究前均提供了书面知情同意。
3 结果
共有280名患者，平均年龄54.5岁（±11.8标准差），其中220名（78.6%）为男性；有140名（50.0%）STEMI病例和140名（50.0%）NSTEMI病例。社会人口学和临床特征详见表1。大多数患者居住在半城市地区（48.6%），其次是城市（36.4%）和农村（15.0%）地区。教育水平各异，近一半（47.1%）的患者有1-5年的学校教育经历。入组时，有36名（12.9%）患者SARS-CoV-2检测呈阳性。平均体重指数（BMI）为23.4；30.0%的患者超重（BMI > 25）。糖尿病患者占38.2%，吸烟状况分布为从不吸烟者（40.0%）和当前吸烟者（41.1%）。此外，16.8%的患者患有高脂血症，48.6%患有高血压。有AMI病史的患者占12.5%。NSTEMI患者中既往PCI更为常见（7.1%），相比之下STEMI患者仅为2.1%（p = 0.047），而既往冠状动脉旁路移植术（CABG）仅存在于3.6%的NSTEMI患者中。
表1. 孟加拉国达卡COVID-19大流行第一波期间AMI患者的基本特征
AMI患者 N = 280 STEMI N = 140 NSTEMI N = 140 p值
年龄，岁（平均（±标准差）） 54.5（11.8） 57.8（11.2） 55.2（12.3） 0.448
< 40 26（9.3） 12（8.6） 14（10.0） 0.916
40-64 193（68.9） 97（69.3） 96（68.6）
≥ 65 61（21.8） 31（22.1） 30（21.4）
男性，例数（%） 220（78.6） 112（80.0） 108（77.1） 0.560
居住地
半城市 136（48.6） 72（51.4） 64（45.7） 0.462
城市 102（36.4） 46（32.9） 56（40.0）
农村 42（15.0） 22（15.7） 20（14.3）
教育，学校教育年限
无 67（23.9） 37（26.4） 30（21.4） 0.588
1-5 132（47.1） 65（46.4） 67（47.9）
6-10 29（10.4） 11（7.9） 18（12.9）
11-12 27（9.6） 15（10.7） 12（8.6）
≥ 13 25（8.9） 12（8.6） 13（9.3）
病史
入组时SARS-CoV-2阳性 36（12.9） 18（12.9） 18（12.9） 1.000
体重指数（平均（±标准差））a 23.4（3.6） 23.3（3.5） 23.5（3.7） 0.802
超重（BMI > 25） 84（30.0） 41（29.3） 43（30.7） 0.794
糖尿病，例数（%） 107（38.2） 56（40.0） 51（36.4） 0.538
吸烟状况，例数（%）
从不吸烟 112（40.0） 55（39.3） 57（40.7） 0.898
既往吸烟者 53（18.9） 28（20.0） 25（17.9）
当前吸烟者 115（41.1） 57（40.7） 58（41.4）
高脂血症，例数（%） 47（16.8） 20（14.3） 27（19.3） 0.263
高血压，例数（%） 136（48.6） 72（51.4） 64（45.7） 0.339
既往心肌梗死，例数（%） 35（12.5） 13（9.3） 22（15.7） 0.104
既往PCI，例数（%） 13（4.6） 3（2.1） 10（7.1） 0.047*
既往冠状动脉旁路移植术，例数（%） 5（1.8） 0 5（3.6） 0.024*
- a 体重指数 = kg/m²
-
- 统计学显著
3.1 临床终点与当代全国COVID-19阳性率
在招募期间，记录了28个临床事件。在整个研究期间，从2020年6月28日至2021年2月7日，又注册了72个事件，总计100个（占所有招募参与者的35.7%）。这些包括42例全因死亡（15.0%）、22例复发性AMI（7.9%）、8例心力衰竭事件（2.9%）和28例血运重建（10.0%）。在全因死亡中，13例（31.0%）为院内死亡，其中包括6例（14.3%）STEMI后死亡。图1展示了每100人年随访的月度临床终点分布。在随访期间，孟加拉国的全国COVID-19阳性率波动，2020年7月达到峰值23%，到2021年2月逐渐下降至3%，标志着第一波大流行的结束[11]。
图1：孟加拉国大流行第一波期间（2020年6月28日至2021年2月7日，疫苗接种开始前）急性心肌梗死患者随访期间的临床终点分布（每100人年随访事件数）及全国COVID-19阳性率
表2详细列出了所有终点的每100人年随访IR。全因死亡的IR为每100人年随访35.2（95% CI：25.6至48.5），其次是血运重建，每100人年随访23.5（95% CI：16.1至34.3）。平均随访期为0.43年（标准差±0.21），相当于约5个月。
表2. 孟加拉国达卡COVID-19大流行第一波期间AMI患者的每100人年随访IR
终点（n = 100） 患者人数 每100人年随访IR（95%置信区间）
全因死亡 42 35.2（25.6至48.5）
复发性AMI 22 18.5（12.1至28.2）
心力衰竭 8 6.7（3.3至13.5）
血运重建 28 23.5（16.1至34.3）
3.2 SARS-CoV-2感染与临床终点的关联
在表3中，未确诊SARS-CoV-2患者的全因死亡和心力衰竭的IR分别为每100人年随访114（95% CI：102至128）和每100人年随访114（95% CI：107至120）。在研究期间，调整年龄后，与无感染个体相比，未确诊SARS-CoV-2感染个体的心力衰竭IRR数值上更高，为2.4（95% CI：0.47至12.09，p = 0.290），尽管这些差异在统计学上不显著。同样，调整年龄后，与非感染个体相比，未确诊COVID-19病例的血运重建IRR略高，为1.11（95% CI：0.37至3.28，p = 0.853），但这一差异在统计学上也不显著。
表3. 孟加拉国达卡COVID-19大流行第一波期间AMI患者临床终点的发生率及其与SARS-CoV-2感染的关联
临床终点 不良心血管事件 未调整IRR（95% CI） 调整后* IRR（95% CI） p值
SARS-CoV-2阳性（n = 14） SARS-CoV-2阴性（n = 86）
事件（每100人年随访IR，95% CI）
全因死亡 5（114，102至128） 37（102，100至105） 0.92（0.34至2.50） 0.96（0.35至2.65） 0.941
复发性AMI 3（100，92至109） 19（99，97至102） 1.07（0.32至3.65） 1.07（0.31至3.64） 0.915
心力衰竭 2（114，107至120） 6（101，97至105） 2.27（0.46至11.10） 2.40（0.47至12.09） 0.290
血运重建 4（95，82至111） 24（98，95至100） 1.13（0.39至3.34） 1.11（0.37至3.28） 0.853
- 缩写：CI，置信区间；IR，发生率；IRR，发生率比值；P-Y，人年
-
- 调整年龄
4 讨论
在我们的研究中，未确诊SARS-CoV-2感染后，心力衰竭和全因死亡的发生率都很高，均为每100人年随访114。虽然我们研究的最初13周结果[8]表明，实验室确诊的COVID-19患者全因死亡率和血运重建率数值上更高，但延长的随访期提供了更深入的见解。尽管我们的发现没有统计学意义，但未来的工作应探索AMI与未确诊SARS-CoV-2感染后心力衰竭并发症加重之间的关联。其他研究表明了这种关联[12,13]。现有证据表明，心肌损伤是SARS-CoV-2感染后最常见的不良事件，由病毒侵入心肌细胞和心脏损伤的免疫介导机制引起[2,14-17]。COVID-19后的这些病理生理变化可能会增加复发性心血管事件的风险，包括心力衰竭[17-19]。
我们的研究还观察到，未确诊SARS-CoV-2感染后全因死亡发生率很高。相当比例（14.3%）的这些死亡发生在STEMI后的院内。这显著高于2017-2018年COVID-19前时期在同一环境中报告的3.2%[20]。在其他环境中，COVID-19大流行前时期的研究报告了印度的院内死亡率为8.2%[21]和南非的6.2%[22]，均低于我们的发现。我们的发现与美国大流行早期的研究一致，这些研究表明STEMI后院内死亡率上升，一项研究报告从2019年的2.5%上升到2020年的4.5%，另一项研究报告院内死亡率高达15.2%[23-25]。同样，在英国、西班牙和德国的大流行期间也报告了院内死亡率上升[26-28]。
我们在研究中观察到的高院内死亡率可能是多因素的，有几个影响这些结果的因素。首先，症状发作与医院就诊之间可能存在延迟[29]。一项来自孟加拉国的COVID-19大流行前研究报道称，48.9%的患者在AMI症状发作12小时后才到医院就诊[30]。我们的大多数受访者居住在半城市或农村地区，这可能导致晚些时候才到位于城市的研究所医院就诊。此外，由于孟加拉国正在进行的COVID-19大流行控制措施，包括行动限制，研究期间获取医疗保健更加困难[31-33]。其次，孟加拉国的医疗保健主要由患者自费，根据最近的报告，这占总医疗支出的74%[34]。PCI或CABG等医疗血运重建手术的高成本可能对需要干预的患者构成重大障碍。这些因素可能导致我们的患者在到达研究医院时均未接受初级PCI或CABG等血运重建手术。对于AMI管理，入院时指示进行纤维蛋白溶解剂的药理侵入性再灌注，同时进行症状性疼痛治疗。证据表明，即使在发达国家，延迟血运重建也会导致更高的院内死亡率[35,36]。这些因素，加上我们研究参与者中高的院内死亡率，凸显了AMI及时和指南推荐治疗的关键需求。
我们的研究有几个重要局限性。尽管在入组时进行了COVID-19检测，但我们无法评估出院后的后续感染，这可能引入了效应修饰。已知SARS-CoV-2再感染会带来额外的心血管事件风险[37]。随着COVID-19大流行的进展，感染和再感染，符合全球趋势，在孟加拉国变得更加普遍[38,39]。但对研究医院出院后SARS-CoV-2感染或再感染的检测超出了研究的范围和可用资源。此外，该研究是在资源有限环境中的城市单个医院进行的，在那里无法常规提供STEMI/NSTEMI的指南推荐治疗，这可能影响了观察到的结果。最后，该研究的统计效能不足以确定COVID-19对复发性心血管事件的影响，因此在解释报告结果时应谨慎。
尽管存在局限性，我们的研究记录了孟加拉国大流行第一波期间SARS-CoV-2感染后AMI患者的不良心血管事件发生率，特别是全因死亡和心力衰竭。通过建立未确诊SARS-CoV-2感染的最新数据，我们的研究为理解孟加拉国和其他资源有限环境中COVID-19大流行的更广泛心血管影响提供了依据，强调了进一步研究SARS-CoV-2感染对AMI患者影响的必要性。
作者贡献
Zubair Akhtar：概念化，调查，资金获取，撰写-原始稿，方法论，撰写-审阅和编辑，正式分析，项目管理，数据管理，软件，可视化。Fahmida Chowdhury：概念化，调查，监督，资源，撰写-审阅和编辑。Mohammad Abdul Aleem：概念化，调查，撰写-审阅和编辑；项目管理。Mahmudur Rahman：概念化，方法论，资源，撰写-审阅和编辑，项目管理。Mustafizur Rahman：验证，撰写-审阅和编辑，调查。Mohammed Ziaur Rahman：验证，撰写-审阅和编辑，调查。Mohammad Enayet Hossain：调查，验证，撰写-审阅和编辑，数据管理。A. K. M. Monwarul Islam：调查，项目管理，资源。Mir Jamal Uddin：调查，项目管理，资源。Aye Moa：撰写-审阅和编辑，方法论，监督，正式分析。Alamgir Kabir：正式分析，软件，验证，数据管理，撰写-审阅和编辑，可视化。Timothy C. Tan：撰写-审阅和编辑，监督，方法论。C. Raina MacIntyre：方法论，概念化，调查，撰写-审阅和编辑，监督，资金获取。Ole Fröbert：概念化，调查，撰写-审阅和编辑，方法论，资源，监督，资金获取。
致谢
瑞典Örebro大学资助（GR-01783）了该研究，并获得赛诺菲巴斯德的无限制资助，icddr,b感谢孟加拉国和加拿大政府提供的核心/无限制支持。Zubair Akhtar获得新南威尔士大学的大学国际研究生奖学金（UIPA）作为博士奖学金。资助方与研究设计、数据收集、分析和解释、手稿撰写以及决定提交手稿发表无关。
利益冲突
Ole Fröbert报告从葛兰素史克获得咨询费，从辉瑞和赛诺菲获得演讲费。Timothy C. Tan报告从葛兰素史克和拜耳获得咨询费，以及从葛兰素史克、安进、诺和诺德、诺华、勃林格殷格翰和赛诺菲获得演讲费。其余作者声明无利益冲突。
患者和公众参与
患者和/或公众未参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。
透明度声明
首席作者Zubair Akhtar确认，本手稿是对所报告研究的诚实、准确和透明的描述；没有遗漏研究的重要方面；并且已解释与研究计划（和/或注册）的任何差异。
数据可用性声明
研究期间生成的数据受icddr,b的数据访问政策约束，并可根据合理要求通过通讯作者从icddrb的研究管理部门获取。
【全文结束】
