2025跨学科泌尿生殖系统癌症论坛：局部治疗中的联合疗法

Interdisciplinary GU Cancer Forum 2025: Combination Therapies

2025年跨学科泌尿生殖系统癌症论坛在美国佛罗里达州圣彼得堡举行，会议的第二场前列腺癌专题讨论会聚焦于局部治疗。Peter Carroll博士深入探讨了局部治疗中的联合疗法。

Carroll博士在他的演讲开始时指出，前列腺癌是一个广泛的疾病谱。他强调，最近在成像、分子和AI分析以及标志性临床试验结果方面的进展已经重新定义了前列腺癌的管理格局。他指出，治疗决策越来越复杂，需要考虑肿瘤特征、患者年龄和健康状况以及个人偏好。最终，他强调，当患者及其家属获得最准确和全面的信息时，他们才能做出最自信的决定。

联合或序贯治疗：主动监测的案例

美国泌尿外科协会（AUA）、欧洲泌尿外科协会（EAU）和美国国家综合癌症网络（NCCN）一致推荐主动监测（AS）作为低风险前列腺癌（PCa）的首选管理方法。尽管Gleason Grade Group 1 (GG1) 疾病被归类为低风险，但它仍然有进展为临床显著性癌症的潜力，这引发了关于GG1是否应被标记为“癌症”的持续辩论。

为了探索当代MRI和基因组检测时代GG1前列腺癌的自然史，加州大学旧金山分校的研究人员使用泌尿科结果数据库（UODB）进行了分析。他们确定了确诊为GG1且在主动监测期间至少进行了两次活检的男性。研究重点关注关键结果，包括任何病理升级（≥GG2）、重大升级（≥GG3）、转移、总体死亡率、前列腺癌特异性死亡率以及升级后的主动治疗过渡。

在1,429名确诊为GG1前列腺癌并接受主动监测的男性中，中位随访期约为9年。在此期间，62.4%的患者经历了任何病理升级（≥GG2），18.7%经历了重大升级（≥GG3）。然而，长期肿瘤学结果仍然良好：仅1.9%的患者发生转移，10年总生存率为96.6%，前列腺癌特异性死亡率仅为0.1%。这些发现强调，尽管分级进展常见，但采用现代监测方案管理的GG1患者的致命疾病风险极低。

此外，多变量分析确定老年、较高的PSA密度和更多的阳性活检核心数是GG1前列腺癌患者在主动监测中升级（≥GG2）的独立预测因素。然而，初始阳性mpMRI、mpMRI变化和高风险基因组评分与升级或不良结果无显著关联。值得注意的是，升级到≥GG3是唯一与过渡到主动治疗相关的变量。这些结果支持主动监测的安全性，并强调目前使用的基因组和影像生物标志物在预测这一人群有意义的进展方面可能有限。

主动监测下Gleason Grade Group 2前列腺癌的进展性质

在另一项使用泌尿科结果数据库（UODB）的加州大学旧金山分校研究中，研究人员调查了在主动监测下管理的Gleason Grade Group 2 (GG2) 前列腺癌的进展模式。虽然GG2被归类为有利的中等风险，但该研究旨在识别在现代mpMRI靶向活检时代进展为更高风险疾病（≥GG3）的相关因素。分析重点在于核心阳性和mpMRI特征，以完善选择标准并了解在这一子集中的主动监测安全性。

在这组319名接受主动监测的GG2前列腺癌患者中，中位随访期接近6年。10年内，升级率达到67%，19%的患者阳性核心数增加超过50%。三分之二的患者最终过渡到主动治疗。尽管如此，转移的风险仍然很低（3.4%），并且没有记录到前列腺癌特异性死亡事件，支持在仔细选择的有利中等风险患者中主动监测的安全性。

在主动监测下管理的GG2前列腺癌患者中，PSA密度≥0.15和阳性mpMRI（PIRADS 4-5）独立与疾病进展和过渡到主动治疗相关。初始核心阳性和PSA密度也与增加的肿瘤体积（>50%阳性核心）相关。有趣的是，基因组检测并未显示与进展或治疗的显著关联，强调了在这一群体的风险分层中影像和PSA动力学相对于分子分析的潜在价值。

Carroll博士指出，加州大学旧金山分校在根治性前列腺切除术（RP）和主动监测（AS）使用趋势的变化，突出了随时间推移诊断Gleason分级分布的变化。对于RP患者，GG1病例显著减少，而更高级别疾病（GG3-GG5）增加，反映了改进的风险分层和患者选择。相比之下，主动监测中GG2甚至GG3患者的比例增加，表明扩展的标准和对选定中等风险病例保守监测的信心增强。

中度和高风险疾病的放射治疗：总是必要的吗？

Carroll博士质疑了什么是“临床显著”前列腺癌的传统界限，特别是在中等风险疾病的情况下。虽然联合疗法不再被认为对非常低和低风险患者相关，但将GG2作为临床显著性的阈值仍存在争议。他强调，这种二元区分可能过于简单化，即使在GG3病例中，也有相当一部分在根治性前列腺切除术时降级（16%），并且超过三分之一的CAPRA-S评分较低，表明生物学风险较低。

Carroll博士强调了一项研究，该研究提出了一个改进的前列腺癌不良病理定义，旨在无论分级组或病理分期如何，都能更好地预测转移风险。作者开发了一个简化的组织学分级系统，以大筛孔状和导管内癌为中心，优化了转移潜力的敏感性。

不良组织学定义为：

• 任何Gleason 5型成分
• 任何大筛孔状形态（>0.25 mm）或导管内癌
• 复杂的腔内乳头状结构
• 三级间质生成癌
• 复杂的吻合绳状生长

值得注意的是，Kaplan-Meier图显示，这种基于组织学的定义（有利 vs 不利）按生化复发、远处转移和前列腺癌特异性死亡风险对患者进行分层。

Carroll博士讨论了是否应在接受放射治疗的高风险或非常高风险前列腺癌患者中普遍使用雄激素剥夺疗法（ADT）。他引用了由Spratt博士领导的一项研究，该研究使用了来自五个III期随机试验的5,727名患者的数字病理和临床数据。这些试验比较了单独放疗与放疗加ADT。

这项研究表明，在预测模型阳性患者中，ADT显著降低了远处转移的风险（sHR 0.34；95% CI 0.19-0.63；p < 0.001）。相比之下，预测模型阴性患者未从ADT中显著受益（sHR 0.92；95% CI 0.59-1.43；p = 0.71）。这表明该模型可能有助于个体化ADT与放疗联合使用的决策。

在加州大学旧金山分校的一项研究中，研究人员评估了通过人工智能力量转移建模（MMAI）评分预测接受根治性前列腺切除术（RP）患者肿瘤学结果的效用。MMAI评分用于预测任何转移（主要终点）、骨转移和疾病进展（定义为连续两次PSA值≥0.2 ng/mL或接受挽救治疗）。亚组分析包括术后PSA无法检测（首次术后PSA <0.05 ng/mL ≥6个月）和符合挽救治疗条件（可检测PSA ≥0.05 ng/mL和/或挽救治疗，MMAI计算使用预挽救PSA）的患者。在验证队列中，调整CAPRA-S后，术后MMAI仍独立与手术后不良结果相关。

生化复发：细致的方法

历史上，在根治性前列腺切除术后经历生化持续的患者中，前列腺癌特异性死亡率（PCSM）约为1%，全因死亡率为4.7%，中位随访时间为4.2年。值得注意的是，26%的患者未接受进一步治疗，PSA速度（PSAV）与系统性复发相关。相比之下，在生化复发患者中，10年的无转移生存率为92%，PCSM为3%，全因死亡率为6%，56%的患者未接受挽救治疗。高CAPRA-S评分和PSA倍增时间（PSA-DT）<6个月与接受挽救治疗的可能性相关。

Carroll博士指出，在高风险CAPRA-S患者中，与早期或晚期挽救EBRT相比，辅助EBRT与改善的PSA复发无生存率相关。然而，根据多变量Cox比例风险模型，不同PSA阈值（<0.15, 0.15-<0.2, 0.2-<0.3, ≥0.3 ng/mL）下的挽救EBRT并未观察到对5年无治疗生存率的益处。

随着时间的推移，所有治疗组的骨转移或PCSM累积发病率仍然较低，包括未接受额外治疗、RT + ADT、单独ADT或干预措施的患者，表明延迟可检测PSA并不一定预示着不良结果，尤其是在缺乏其他高风险特征的情况下。

值得注意的是，接受联合治疗（尤其是RP + EBRT和BT + EBRT）的患者尿路不良事件的累积发病率最高。相比之下，单药治疗如单独EBRT、单独RP和近距离放疗的累积风险较低，局部消融显示出最低的长期发病率。

此外，Carroll博士强调了更好的成像技术可以提高前列腺癌手术结果的潜力，提到了一项IS-002的I期研究，这是一种PSMA靶向荧光剂。这项试验针对高风险患者（CAPRA ≥ 6）进行机器人前列腺切除术，主要目标是评估静脉注射IS-002的安全性和耐受性。次要目标包括评估药代动力学，而探索性终点旨在评估该药物在术中检测前列腺癌的有效性。

IS-002的I期研究表明其具有良好的术中实用性，从原发肿瘤和在标准白光内镜下不可见的残留疾病中观察到强烈的荧光信号。荧光引导活检确认了腺癌，并且IS-002成功地突出了淋巴结中的肿瘤浸润，随后通过冷冻切片得到证实。分别有33%和9%的患者检测到局部和区域残留疾病，突显了IS-002在手术过程中实时检测前列腺癌的潜力。

病理分析证实IS-002选择性地靶向前列腺癌组织，荧光成像已整合到标准组织病理学工作流程中。观察到的荧光信号与病理学家在H&E染色中识别的癌变区域高度对应，支持IS-002在微观水平上可视化前列腺肿瘤的特异性。

Carroll博士指出，IS-002安全且耐受性良好，最常见的不良事件是一级尿液变色（24名患者中有22名），未报告二级或更高级别的事件。在25 µg/kg剂量下，IS-002显示出有希望的探索性疗效，淋巴结检测的阴性和阳性预测值分别为97%和45%，局部或区域残留疾病的阴性和阳性预测值分别为100%和80%。这些发现表明，IS-002可能实现超越标准成像的实时术中肿瘤识别。

Carroll博士介绍了IS-002的II期研究设计，该研究将招募18至75岁、经组织学确诊为前列腺腺癌的患者。符合条件的患者必须满足至少一个高风险标准，包括CAPRA评分≥6、Gleason评分≥8、影像学上≥T3病变或可疑区域淋巴结转移。该方案还包括组织病理学协调，以可能降级阳性边缘，从而改进术后评估和治疗决策。

Carroll博士总结了他的演讲，提出以下几点：

• 前列腺癌是一个疾病谱，其管理也是一个谱系
• 成像、分子诊断、胚系检测和人工智能的进步细化了治疗策略
• 一些历史上的联合治疗方法已被精炼为单药治疗
• 最适合联合治疗的患者已被更好地定义

(全文结束)