科学家们今天在St. Jude儿童研究医院和Dana-Farber癌症研究所报告称，他们发现了一种治疗儿童急性髓系白血病（AML）的新组合疗法。标准治疗对AML通常无效，这种癌症常复发且预后不良，特别是由涉及NUP98的融合蛋白驱动时。研究人员记录了这些融合如何推动疾病发展，并发现了表达促癌基因所需的蛋白质复合物。当他们单独或联合另一种抗癌药物靶向该复合物时，在AML模型系统中生存率显著提高。该研究结果昨日发表在《癌症发现》上，这是美国癌症研究协会的期刊。
“我们对我们理解这些难以治疗的白血病取得了重大进展。我们利用这一知识提供了强有力的临床依据，尝试这种有显著效果的组合方法。” St. Jude病理学系的高级共同通讯作者Charles Mullighan（MBBS, MD）表示。
科学家们结合使用一种阻止menin（一种参与控制白血病基因表达的蛋白质）的药物，以及一种靶向乙酰转移酶MOZ/KAT6A和HBO1/KAT7的药物，这是他们发现与NUP98融合相互作用的复合物。单独靶向该复合物的药物在患者来源的小鼠模型中显著提高了生存率，但联合疗法的效果更大。
Mullighan表示：“我们发现这种复合物可以通过与menin抑制协同作用的抑制剂来靶向，即使在复发性疾病中也是如此。由于结果如此令人鼓舞，这种组合应在临床上进行评估，特别是在对menin抑制产生抗性的癌症患者中。”
发现儿童AML中的复杂脆弱性
寻找由NUP98融合驱动的儿童AML的脆弱性一直是一个挑战。融合致癌蛋白由一对融合蛋白组成，通常是由于染色体重排导致，常常赋予杂交体新功能，可以促进癌基因的表达。因为两种原始蛋白仍然存在于体内并可能具有重要功能，直接靶向它们可能会引起副作用。科学家们一直在寻找解决方法，转而靶向融合相互作用的蛋白质。
先前的研究发现，靶向NUP98融合用来促进癌基因的分子menin，在NUP98重排的白血病中有帮助，但不是治愈性的。因此，研究人员系统地研究了与NUP98融合和AML模型中的DNA相互作用的蛋白质，以找到另一个脆弱性。在确定与NUP98融合蛋白相互作用的蛋白质后，他们使用基因组编辑来灭活每个基因，并确定哪些基因是癌症所依赖的。在这种情况下，他们确定了MOZ/KAT6A和HBO1/KAT7，这两种蛋白有助于形成激活促癌基因表达的复合物。
Mullighan说：“我们发现NUP98融合通过将这些蛋白质组装成一个复合物来驱动白血病，从而开启将正常细胞转变为白血病细胞的基因表达。我们表明这些抑制剂可以阻止开关的组装，防止这些促癌基因的激活，这可能是AML的一个新的治疗脆弱点。”
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