科学家们正尝试一种革命性新方法来治疗类风湿关节炎、多发性硬化症、狼疮及其他破坏性自身免疫疾病——通过重编程患者失调的免疫系统。当人体免疫细胞转而攻击自身而非提供保护时，现有疗法仅能抑制这种“误伤”，却无法解决根本病因。患者不得不终身服用昂贵药物、接受注射或输液治疗，且常伴随严重副作用；更常见的情况是，药物无法有效控制疾病进展。
“我们正进入一个新时代，”约翰斯·霍普金斯大学研究新型疗法的风湿病学家马克西米利安·科尼格博士表示，这些疗法“提供了前所未有的疾病控制可能性”。研究人员正以多种方式改造功能异常的免疫系统，旨在实现比现有疗法更强效、更精准的治疗效果，而非简单抑制免疫反应。这些方法目前仍处于高度实验阶段，因潜在副作用，主要限用于现有疗法无效的患者。但参与早期研究的患者们正迫切寻求希望。
“我的身体到底出了什么问题？”35岁的纽约居民米莱迪·冈萨雷斯回忆道，她因狼疮每日剧痛却无有效缓解而崩溃哭泣。24岁确诊后，疾病持续恶化并攻击其肺部和肾脏。去年七月，当冈萨雷斯呼吸困难、需人搀扶行走且无法抱起3岁儿子时，纽约大学朗格尼健康中心的医生建议她参与一项源自癌症治疗的临床试验。
尽管从未听说过CAR-T疗法，冈萨雷斯决定信任医生。经过数月治疗，她逐渐恢复精力和体力。“我现在能跑步、能追着孩子跑，”已实现无痛无药状态的冈萨雷斯说，“我甚至忘了做回真正的自己是什么感觉。”
“活细胞药物”重置失控免疫系统
CAR-T疗法最初用于清除难治性血癌。但在白血病和淋巴瘤中出错的免疫细胞——B细胞——在多种自身免疫疾病中也会以不同方式失控。美国针对小鼠的研究表明，CAR-T疗法可能对这些疾病有效。随后，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的格奥尔格·谢特博士将其应用于一名常规治疗无效的重症狼疮年轻女性。自2021年3月单次输注后，她无需其他药物便持续处于缓解状态。
上月，谢特在美国风湿病学会会议上透露，其团队逐步为数十名患者治疗了肌炎和硬皮病等其他疾病，目前复发率较低。霍普金斯大学的科尼格形容这些早期结果“令人震惊”，并推动美国及全球针对日益增多的自身免疫疾病开展大量CAR-T临床试验。
其作用机制是：从患者血液中分离出被称为T细胞的免疫战士，送至实验室编程以摧毁其B细胞“亲属”。经过化疗清除额外免疫细胞后，数百万份这种“活细胞药物”被重新输注回患者体内。专家指出，现有自身免疫药物虽能靶向特定B细胞，却无法清除深藏体内的病灶。CAR-T疗法同时清除问题B细胞和可能失控的健康B细胞。谢特推测，这种深度清除能重启免疫系统——当新B细胞最终形成时，它们将恢复健康。
重编程失控细胞的其他路径
CAR-T疗法过程艰难、耗时且昂贵，部分原因在于其定制化特性。单次CAR-T癌症治疗费用可达50万美元。目前一些企业正测试现成版本，即提前使用健康供体细胞制备。
另一种方法利用今年诺贝尔奖核心的“和平卫士”细胞。调节性T细胞是T细胞的稀有亚群，可抑制炎症并遏制错误攻击健康组织的其他细胞。部分生物技术公司正在改造类风湿关节炎等患者细胞，使其不像CAR-T那样直接摧毁目标，而是平息自身免疫反应。
科学家还重新利用另一种癌症疗法——T细胞衔接剂药物，无需定制工程。埃尔朗根的里卡多·格里沙贝尔-布耶尔博士解释，这类实验室制造的抗体如同“媒人”，能引导人体现有T细胞靶向产生抗体的B细胞。他与谢特合作，并研究CAR-T的替代方案。
上月，格里沙贝尔-布耶尔报告了对10名干燥综合征、肌炎和系统性硬化症患者的治疗：使用药物特立妥单抗后，除一人外均显著改善，六人实现无药缓解。
下一代精准疗法
霍普金斯大学的科尼格旨在实现更高精度，避免清除大范围免疫系统，仅“针对真正造成损害的极小群失控细胞”。科尼格表示，B细胞具有类似生物条形码的标识符，可显示其产生错误抗体的能力。其团队正尝试设计仅标记“坏”B细胞供清除的T细胞衔接剂，保留健康B细胞以抵抗感染。
在霍普金斯另一实验室，生物医学工程师乔丹·格林正开发一种借助信使RNA（mRNA）指令让免疫系统自我重编程的方法——该技术曾用于新冠疫苗。格林实验室的电脑屏幕上，色彩斑斓的点状图宛如星系，展示着小鼠胰腺中胰岛素生成细胞：红色标记摧毁胰岛素生产的失控T细胞，黄色代表和平卫士调节性T细胞——但后者数量稀少。
格林团队计划利用mRNA指令特定免疫“指挥官”抑制坏T细胞并增派和平卫士。他们将mRNA封装在可生物降解的纳米颗粒中，以便注射给药。当正确免疫细胞接收信息后，有望“不断分裂增殖，组建健康细胞大军来治疗疾病”。若星系状图像中红色减少、黄色增多，即表明疗法奏效。人体研究预计还需数年。
能否预测自身免疫疾病并延缓或预防？
科罗拉多大学安舒茨分校的凯文·迪恩博士表示，针对1型糖尿病的药物“正开辟道路”。该病渐进发展，血液检测可识别高危人群。药物替普利珠单抗获批用于延缓首发症状，通过调节失控T细胞延长胰岛素生产。
迪恩研究类风湿关节炎，希望找到类似方法阻断这种破坏关节的疾病。约30%携带特定自反应抗体者最终会发展为类风湿关节炎。一项新研究追踪此类人群七年，绘制出关节肿痛前数年的免疫变化图谱。迪恩指出，这些变化是潜在药物靶点。在寻找测试化合物的同时，他正领导“停止类风湿关节炎：全国计划”研究，招募更多高风险人群。
在所有这些领域，仍有大量研究待完成且无绝对保证。CAR-T的安全性及效果持久性存疑，但其测试进度领先。佛罗里达州博卡拉顿60岁的阿莉·鲁宾与狼疮抗争三十年，期间曾因疾病攻击脊髓而危及生命。当她同时罹患淋巴瘤时符合CAR-T资格——尽管严重副作用延迟了恢复，但下月将迎来癌症与狼疮均无迹象的两周年。
“我记得某天醒来突然意识到，‘天啊，我不再感觉生病了’，”她说。这类结果令研究者充满希望。
“我们从未如此接近——尽管我们不愿轻易说——潜在治愈的可能，”霍普金斯的科尼格表示，“我认为未来十年将彻底永久改变这个领域。”
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