研究人员展示了一种有前景的新方法，使用实验药物消除胰腺中的微观癌前病变，从而在胰腺癌开始前阻止其发生。
一项新的小鼠临床前研究表明，可以在癌前胰腺细胞发展成肿瘤前将其清除。针对胰腺中微观癌前病变的实验性治疗，与仅在癌症出现后给予相同疗法相比，使胰腺导管腺癌(PDAC)小鼠模型的生存期几乎延长了一倍。
这项发表在《科学》杂志上的研究由宾夕法尼亚大学Perelman医学院和宾夕法尼亚医学院Abramson癌症中心的医学科学家领导。这是首次证明医学治疗可以在癌前胰腺病变发展为胰腺癌之前阻止其生长，为新兴的"癌症拦截"领域提供了有力支持。
"Abramson癌症中心主任Robert Vonderheide博士表示："我确信癌症拦截将成为癌症治疗的下一个前沿领域。胰腺癌预后极差，治疗选择有限，且没有经过验证的筛查或预防策略。如果我们能找到拦截它的方法——在异常细胞迈向恶性肿瘤的最初阶段就识别并中和它们——这将是一场游戏规则的改变。"
癌症拦截是一种与癌症预防不同的策略
癌症拦截不同于HPV疫苗接种或戒烟等预防方法，后者旨在从一开始就阻止癌症形成。相反，拦截专注于细胞向癌症发展的最初阶段。结肠镜检查是物理拦截的一个例子，因为医生会在癌前息肉发展成结直肠癌之前将其移除。由于癌症通常随着进展变得难以治疗，在癌前生长物转变为癌症之前进行治疗在原则上是有意义的，尽管这一直难以证明。
血液肿瘤科临床和研究研究员、主要作者Minh Than博士表示："这项研究提供了临床前概念验证，证明医学癌症拦截比诊断后治疗更有效。这项研究向我们展示了在癌症问题上采取主动而非被动的强大力量。在下一阶段的工作中，我们将在患者身上评估这一点，这将令人兴奋。"
通过RAS抑制进行癌症拦截在小鼠中有效
在这项研究中，研究人员测试了两种针对KRAS的实验药物，KRAS是90%以上胰腺癌的致病基因。KRAS是最常见的突变癌症相关基因，曾被认为无法用药物靶向。首个KRAS抑制剂于2021年被批准用于非小细胞肺癌，其他几种目前正在包括胰腺癌在内的临床试验中进行测试。
大多数胰腺导管腺癌(PDAC)肿瘤始于称为PanINs(胰腺上皮内瘤变)的微小癌前病变，这些病变太小，无法通过扫描检测到。几乎所有的PanINs都带有KRAS突变。尽管这些病变很常见，但只有一小部分会癌变。研究人员提出，使用KRAS抑制剂消除PanINs可以防止它们发展成PDAC。
该团队研究了Revolution Medicines开发的两种化合物。RMC-9945选择性靶向胰腺癌中最常见的KRAS突变G12D，代表了一类包括研究性药物zoldonrasib(RMC-9805)的抑制剂。RMC-7977靶向多种RAS(ON)变体，代表了一类包括研究性药物daraxonrasib(RMC-6236)的抑制剂。
研究人员使用了一种广泛接受的具有完全功能免疫系统的PDAC小鼠模型，在PanINs形成但肿瘤出现之前对动物进行治疗。10天后，癌前病变数量下降，28天后下降幅度更大。肿瘤生长减慢，治疗过的小鼠比未经治疗的小鼠寿命更长。RMC-7977的长期治疗使中位总生存期延长了三倍，而在肿瘤形成前接受治疗的小鼠的寿命几乎是仅在肿瘤形成后接受治疗的小鼠的两倍。
未来的临床试验将聚焦高风险患者
共同通讯作者、癌症研究Hanna Wise教授兼宾夕法尼亚大学胰腺癌研究中心主任Ben Stanger博士表示："这项研究中的直接比较将PanINs列为癌症拦截的潜在靶点，并为在新环境中探索KRAS抑制剂打开了大门。然而，由于PanINs无法通过影像学检查看到，而且我们谈论的是治疗那些没有癌症诊断的人，我们必须仔细考虑如何将这种临床前研究应用到适合的人群中进行人类研究。"
研究人员计划将这项工作推进到一项临床试验，涉及已经在监测胰腺囊肿的高风险患者。这些囊肿比PanINs大，癌变几率仍然较低，但一旦达到一定大小，通常会通过手术切除。
如果该策略取得进展，研究团队预计它将最适用于有胰腺癌遗传风险的人群，包括BRCA1、BRCA2或PALB2基因突变、遗传性胰腺炎、癌前囊肿或其他强烈风险因素的人。随着时间推移，这种方法也可能考虑用于中等风险的更广泛人群。
参考文献：Minh T. Than, Lucie Dequiedt, Rina Sor, Shreya Nair, Nune Markosyan, Emma E. Furth, Chenghua Yang, Courtney Ray-Fofana, Marie Menard, Elsa Quintana, A. Cole Edwards, Connor J. Hennessey, Austin L. Good, Liz Quinones, Yunseo Hwang, Cynthia Clendenin, Ashley L. Kiemen, Robert H. Vonderheide和Ben Z. Stanger，"在胰腺导管腺癌临床前模型中使用KRAS抑制剂进行癌症拦截"，《科学》，2026年3月12日。DOI: 10.1126/science.aec7929
这项研究由美国国立卫生研究院(NIH)(R01CA276512, R01CA252225, T32 CA009615)、国防部(W81XWH2210730)、Conquer Cancer、宾夕法尼亚医学院BRCA Basser中心和Revolution Medicines资助，并获得了慷慨的慈善支持。
披露：Stanger、Vonderheide和Than是宾夕法尼亚大学提交的与所述工作相关的临时专利申请的发明人。
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