Sarkosyl不溶性组分的海马体注射物通过负染电子显微镜分析。图片来源：哥伦比亚大学欧文医学中心
哥伦比亚大学的一项新研究发现了阿尔茨海默病的早期线索，揭示了tau蛋白纤维（与阿尔茨海默病记忆衰退密切相关的蛋白团块）是如何开始形成的。这一发现为未来可能在源头上阻止这些纤维生成的阿尔茨海默病药物带来了希望。研究结果发表在《自然神经科学》杂志上。
淀粉样斑块通常被认为是阿尔茨海默病的主要元凶，但tau蛋白聚集体（一串串tau蛋白的缠结）与记忆丧失和认知能力下降的联系更为紧密。最新的阿尔茨海默病药物——能够适度减缓认知能力下降的清除淀粉样蛋白抗体——令研究人员失望，促使多家公司开发靶向tau蛋白的药物。
几十年来，确定tau蛋白如何错误折叠成构成缠结的特定纤维的起源一直难以捉摸。其中一个原因是，在阿尔茨海默病的动物模型中，tau蛋白的错误折叠方式与人类不同。为了研究人类疾病中观察到的缠结，研究tau蛋白的科学家通常会从患者大脑中提取缠结物并注入动物体内。
"这些先前的研究无法捕捉到tau蛋白在阿尔茨海默病中最初是如何错误折叠的，但如果我们想要创造在神经退行性变开始之前就预防它的治疗方法，理解tau蛋白聚集是如何开始的至关重要，"这项新研究的资深作者、神经科学助理教授（神经病学、神经科学和塔布阿尔茨海默病与衰老大脑研究所）Kapil Ramachandran说道。
哥伦比亚大学的这项新研究在小鼠中发现，神经元中最近发现的一种"垃圾处理系统"受到干扰会触发tau双螺旋纤维的形成，这是tau蛋白缠结的主要组成部分。
虽然tau蛋白可以呈现出不同形状和纤维，这些形状和纤维是各种神经退行性疾病的特点，但哥伦比亚大学研究中形成的纤维在宏观层面上与阿尔茨海默病患者中观察到的纤维几乎无法区分。
tau蛋白的处理
Ramachandran的新发现始于他作为研究生时，意外发现神经元拥有一种第二垃圾处理系统。
细胞广为人知的处理系统（蛋白酶体）将老旧或受损的蛋白质分解成更小的部分，然后回收利用成新的蛋白质。
Ramachandran发现，大脑中的神经元——似乎只有神经元——在神经元外膜的不寻常位置拥有一种额外的处理系统。"我们有很多疑问，但最基本的问题是，这个系统是做什么的？从那以后我一直在研究它，"他说道。
Ramachandran先前发现，这种额外的处理系统（他称之为神经蛋白酶体）只分解神经元的新生蛋白质，这些新生蛋白质在离开细胞的蛋白质工厂时极易发生错误折叠。
"在我们的新研究中，我们想看看如果我们广泛地阻断神经蛋白酶体会发生什么。我们必须构建一套分子工具来实现这一点，"他说道。"就在那时，我们发现了tau蛋白纤维。"
与ApoE的联系
仅破坏神经蛋白酶体就会迅速触发tau蛋白错误折叠，形成阿尔茨海默病患者大脑中观察到的纤维。
Ramachandran的团队深入挖掘，寻找可能改变这种额外处理机制的因素，发现阿尔茨海默病的遗传风险因素——ApoE蛋白，控制着神经蛋白酶体。
ApoE蛋白的类型对处理系统有显著影响，会改变神经元膜上处理单元的数量。ApoE4，这种已知会使患阿尔茨海默病风险加倍的变异，会减少处理单元的数量，导致对tau蛋白聚集体形成的易感性大幅增加。
ApoE2，一种已知能降低阿尔茨海默病风险的变异，则起到相反的作用，增加处理单元的数量并降低tau蛋白聚集的易感性。
在人类脑组织中也观察到了相同的模式：拥有两个APOE4拷贝的人大脑中的神经蛋白酶体比其他人少得多，在阿尔茨海默病中通常对tau蛋白聚集更具抵抗力的脑区中发现了更多的神经蛋白酶体。随着年龄增长，神经蛋白酶体也会减少。
"tau蛋白纤维形成与ApoE变异和衰老（阿尔茨海默病最大的风险因素）之间的联系表明，我们可能发现了一个机制，可以解释这种疾病的一个重要方面是如何开始的，"Ramachandran说道。"我们现在希望，我们的发现能开辟一个全新的研究领域，最终帮助患者。"
出版详情
Victoria Paradise等人，《神经蛋白酶体以APOE基因型和年龄依赖方式调控内源性tau双螺旋纤维形成》，《自然神经科学》(2026)。DOI: 10.1038/s41593-026-02297-x
期刊信息：《自然神经科学》
关键医学概念
阿尔茨海默病
神经纤维缠结
载脂蛋白E
临床类别
神经病学
临床遗传学
由哥伦比亚大学欧文医学中心提供
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