斯克里普斯研究所科学家精确定位追踪阿尔茨海默病进展的蛋白质形状
斯克里普斯研究所的新发现表明，蛋白质形状的变化——而非蛋白质数量——为检测和追踪阿尔茨海默病提供了潜在新方法。
2026年3月9日
加利福尼亚州拉霍亚——根据阿尔茨海默病协会的数据，美国约有720万65岁及以上的老年人患有阿尔茨海默病。目前的检测方法通常测量血液或脑脊液中两种蛋白质——β-淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白——的水平，但这些标志物可能无法完全捕捉与疾病进展相关的早期生物学变化。
现在，斯克里普斯研究所的科学家开发出一种基于血液的方法，该方法检测蛋白质在血液中的折叠方式，而非仅仅测量其浓度。他们的研究于2026年2月27日发表在《自然·衰老》杂志上，报告称三种血浆蛋白质的结构差异与疾病状态相关，并且能够以高准确度区分认知正常个体与阿尔茨海默病及轻度认知障碍患者。这项新检测可能有助于将诊断和干预提前到更早阶段。
斯克里普斯研究所教授、资深作者约翰·耶茨表示：“许多神经退行性疾病是由蛋白质结构变化驱动的。问题是，特定蛋白质是否存在可能用作预测标志物的结构变化？”
阿尔茨海默病长期以来与大脑中的淀粉样斑块和tau蛋白缠结有关。但越来越多的证据表明，该疾病反映了蛋白质稳态的更广泛崩溃，即维持蛋白质正确折叠并清除受损蛋白质的系统。随着该系统随年龄增长而衰退，蛋白质在生成和维持过程中更容易发生错误折叠。研究人员假设，如果大脑中的蛋白质稳态被破坏，血液中循环的蛋白质也可能出现类似的结构改变。
为了检验血液蛋白质的结构变化是否可作为疾病标志物，该团队分析了520人的血浆样本，这些样本来自三组：认知正常成年人、轻度认知障碍患者和确诊阿尔茨海默病的患者。研究人员利用质谱法测量特定蛋白质位点的暴露或埋藏程度（这是结构变化的指标），并使用机器学习算法识别与疾病阶段相关的模式。
结果在所有患者组中显示出一致趋势：随着阿尔茨海默病进展，某些血液蛋白质在结构上变得不那么“开放”。这些结构变化比单纯测量蛋白质水平能提供更强的区分疾病阶段的信号。
在数百个候选蛋白质中，有三种脱颖而出：参与免疫信号传导的C1QA、与蛋白质折叠和淀粉样蛋白清除相关的簇蛋白，以及帮助运输血液中脂肪并在血管健康中起作用的载脂蛋白B。
合著者、斯克里普斯研究所资深科学家卡西米尔·班贝格尔表示：“相关性非常惊人。在三种不同的蛋白质上发现三个赖氨酸位点与疾病状态高度相关，这非常出乎意料。”
这些蛋白质内特定位点的结构差异使研究人员能够以约83%的总体准确率将个体分类为认知正常、轻度认知障碍或阿尔茨海默病。在二元比较中，例如区分健康个体与轻度认知障碍患者，准确率超过93%。
这一三标志物模型在独立队列中表现一致，并且在数月后对随访样本进行测试时仍保持准确。在相隔数月采集的重复血样中，该检测面板以约86%的准确率对疾病状态进行分类，并反映出诊断状态随时间的变化。结构评分还与认知测试分数高度相关，与大脑萎缩的MRI测量值中等程度相关。
综合来看，这些发现表明，测量血液中的蛋白质结构可为现有的淀粉样蛋白和tau蛋白检测提供补充信息。通过靶向与潜在疾病生物学相关的结构变化，该方法有助于区分疾病阶段、追踪进展以及评估治疗效果是否有效。
耶茨说：“早期发现阿尔茨海默病的标志物对于开发有效疗法绝对至关重要。如果在造成显著损伤之前开始治疗，就有可能更好地保留长期记忆。”
这项新的血液检测在投入临床应用之前，还需要进行更大规模的验证研究，并延长随访周期。研究人员还在探索是否可以将相同的结构分析方法应用于其他疾病，如帕金森病和癌症。
除耶茨和班贝格尔外，该研究的其他作者包括斯克里普斯研究所的Ahrum Son、Hyunsoo Kim和Jolene K. Diedrich；堪萨斯大学医学中心的Heather M. Wilkins、Jeffrey M. Burns、Jill K. Morris和Russell H. Swerdlow；以及加州大学圣地亚哥分校的Robert A. Rissman。
本研究得到了美国国立卫生研究院的资助。
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