科学家发现，一种存在于神经细胞内部的微型骨骼格栅，控制了物质进入脑细胞的过程，而其瓦解可能加速与阿尔茨海默病相关的有毒蛋白质积累。
新发现的神经元MPS角色表明，它通过充当守门人来控制营养物质的摄取。它的破坏会加速内吞作用，并促进与阿尔茨海默病相关的有毒淀粉样蛋白积聚。
脑细胞不断地从周围的液体中汲取物质，包括信号分子、营养物质，甚至自身外层膜的碎片。这一过程被称为内吞作用，对于学习、记忆和神经系统的日常维护至关重要。
宾夕法尼亚州立大学的研究人员发现，这一基本功能似乎受到一种先前未被认识的分子结构的调控。在神经元表面之下，存在一个名为膜相关周期性骨架（MPS）的格状框架，它充当着控制屏障。
在发表于《科学进展》的一项研究中，该团队报告称，MPS几乎对所有主要类型的内吞作用都起着物理检查点的作用。该结构由重复的蛋白质环组成，曾被认为仅提供结构支持以帮助神经元保持形状。但新发现表明，它承担着更积极的职责——决定材料何时何地可以进入细胞。
MPS的发现及其与神经退行性疾病的联系
“多年来，我们一直试图理解这种分子机制，是什么样的机器帮助促进了这一过程，因为它与神经退行性疾病有关，”宾夕法尼亚州立大学化学、生物化学与分子生物学以及生物医学工程助理教授、该研究的通讯作者周若波说。“当内吞作用——这种营养物质摄取和调节——出现问题时，大脑中就会积聚蛋白质聚集体，这是阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的标志。”
周若波曾在2013年于哈佛大学做博士后研究期间帮助识别了神经元内部的骨架框架。当时科学家认为该结构主要起被动支撑系统的作用。在新研究中，周若波的团队利用超分辨率成像技术证明，MPS实际上充当着细胞内的交通管制员，管理着内吞作用中几乎所有的主要途径。
为了详细检查该结构，研究人员依靠先进的超分辨率显微镜，能够观察纳米尺度的特征——大约比人类头发细10,000倍。他们研究了在实验室培养皿中生长的神经元，设计了细胞内的特定蛋白质以便追踪，并引入了各种分子来观察MPS完整时的摄取情况。随后，团队破坏或加强了格栅的部分区域，以监测神经元的反应。
正反馈循环与细胞守门
当MPS受到干扰时，神经元吸收物质的速度大大加快，表明该格栅通常起着制动系统的作用。科学家还观察到该结构可以自行解体。内吞作用的增强会触发分子信号，指示神经元内的蛋白质切割骨架的部分区域，这进一步促进了细胞摄取。这形成了一个正反馈循环：摄取越多，结构破坏越多，吸收水平越高。
“我们发现，这种膜骨架主动调节神经元的营养物质摄取过程，”周若波说。“你可以把它想象成一个守门人，守护着这道物理屏障，不允许营养物质摄取发生。当神经元需要摄取特定营养物质时，这个守门人就会打开大门让它进入。”
根据周若波的说法，这种灵活性可能允许神经元在需要时迅速增加活动，但也带来了潜在的风险。
阿尔茨海默病模型揭示了MPS瓦解的风险
为了探索这些风险，团队设计了模拟早期阿尔茨海默病的实验，通过促使神经元产生额外的淀粉样前体蛋白（APP）——该疾病的一个标志。当MPS降解后，细胞摄取APP的速度加快。在神经元内部，APP被加工成β-淀粉样蛋白42，这是一种与阿尔茨海默病密切相关的有毒片段。随着格栅减弱，神经元积累越来越多这种有害蛋白质，并显示出更高的细胞死亡迹象。
“我们创建了一个与阿尔茨海默病非常相似的模型，发现在一些衰老的神经元或处于病理条件下的神经元中，有毒蛋白质的内吞作用增强了，这导致了应激条件，最终导致神经元死亡，”该研究的第一作者、宾夕法尼亚州立大学埃伯利理学院化学系研究生费金宇说。
结果表明，MPS可能通过减缓APP的进入和限制有毒分子的积累来充当保护屏障。由于该格栅的退化已在衰老和神经退行性疾病中被观察到，其丧失可能导致加剧淀粉样蛋白产生和结构衰退的有害循环。维持MPS的完整性可能代表减缓神经退行性疾病的新方法。
稳定MPS的治疗潜力
“我们认为这可以为未来的疗法打开大门，例如作为神经退行性疾病治疗的蛋白质靶点，”费金宇说。“保持或稳定MPS可能提供一种减缓阿尔茨海默病症状出现之前早期隐藏细胞变化的方法。”
参考文献：“膜相关周期性骨架通过信号驱动的正反馈循环调节神经元中主要形式的内吞作用”，作者：费金宇、郑源敏、Caden LaLonde、陶媛和周若波，2026年2月11日，《科学进展》。DOI: 10.1126/sciadv.aeb0803
本研究由美国国立卫生研究院资助。
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