科学家发现大脑可能拥有对抗阿尔茨海默病的内在机制。
通过激活一种名为Sox9的蛋白，研究人员能够启动被称为星形胶质细胞的星形脑细胞，将其转化为强力清洁工，清除与记忆丧失相关的毒性斑块。在已出现阿尔茨海默病症状的小鼠测试中，提升该蛋白水平有助于清除这些有害沉积物并保护其记忆力。
星形胶质细胞与出人意料的斑块清除机制
贝勒医学院的研究人员发现了一种自然脑部过程，可在阿尔茨海默病小鼠模型中清除现有淀粉样斑块，同时维持记忆和思维能力。该过程依赖于星形胶质细胞——一种能够清除阿尔茨海默病常见毒性斑块的星形脑细胞。当研究人员增加Sox9蛋白产量（该蛋白在大脑衰老过程中指导多种星形胶质细胞功能）时，这些细胞清除淀粉样积聚的效率显著提高。这项今日（11月21日）发表于《自然神经科学》的研究成果表明，未来可能开发出强化星形胶质细胞活性的疗法，以减缓神经退行性疾病中的认知衰退。
"星形胶质细胞执行多种对大脑正常功能至关重要的任务，包括促进脑部通信和记忆存储。随着大脑衰老，星形胶质细胞会呈现显著的功能改变；然而，这些改变在衰老和神经退行中的作用尚未明确，"第一作者董周佑博士表示。他在贝勒医学院细胞与基因治疗中心及神经外科系开展该项目时担任研究员，目前是休斯顿德克萨斯大学健康科学中心分子医学研究所神经免疫学与胶质生物学中心的助理教授。
解码衰老星形胶质细胞的转变机制
本研究中，团队致力于揭示衰老如何影响星形胶质细胞及其与阿尔茨海默病的关联。他们聚焦于Sox9，因其作为衰老星形胶质细胞中多种基因的关键调控因子。
"我们操纵了Sox9基因的表达，以评估其在维持衰老大脑及阿尔茨海默病模型中星形胶质细胞功能的作用，"通讯作者本杰明·迪尼恩博士表示。他是贝勒医学院神经外科系教授兼Dr. Russell J. and Marian K. Blattner讲席教授、癌症神经科学中心主任，同时担任丹·L·邓肯综合癌症中心成员及德克萨斯儿童医院Jan and Dan Duncan神经学研究所首席研究员。
在已有认知衰退小鼠中测试Sox9
"实验设计的关键点在于，我们使用了已出现认知障碍（如记忆缺陷）且脑内存在淀粉样斑块的阿尔茨海默病小鼠模型，"董周佑解释道，"我们认为这些模型比在斑块形成前进行实验的其他模型更能反映许多阿尔茨海默病患者的实际情况。"
在这些阿尔茨海默病模型中，研究人员或提升或移除Sox9，随后持续监测小鼠六个月的认知能力，追踪它们识别熟悉物体或环境的熟练程度。研究结束后，团队检查动物大脑以评估斑块积聚量。
提升Sox9逆转斑块积聚与认知丧失
与降低Sox9表达相比，提升其表达产生相反效果。Sox9基因敲除加速了斑块形成，降低了星形胶质细胞复杂性并减少了淀粉样沉积物的清除；而过表达则逆转了这些趋势，促进斑块清除，同时增强细胞活性和复杂性。重要的是，Sox9过表达还保护了这些小鼠的认知功能，表明星形胶质细胞清除斑块可阻止神经退行性认知衰退。
"我们发现提升Sox9表达促使星形胶质细胞吞噬更多淀粉样斑块，像真空吸尘器般从大脑中清除它们，"迪尼恩表示，"当前多数疗法聚焦于神经元或试图预防淀粉样斑块形成。本研究表明，增强星形胶质细胞的天然清洁能力可能同等重要。"
通往星形胶质细胞驱动疗法的路径
董周佑、迪尼恩及其同事提醒，仍需更多研究来理解Sox9在人类大脑中的长期作用。但他们的工作为未来疗法打开了大门——这些疗法有望利用星形胶质细胞的力量对抗神经退行性疾病。
参考文献："Astrocytic Sox9 overexpression in Alzheimer’s disease mouse models promotes Aβ plaque phagocytosis and preserves cognitive function"（阿尔茨海默病小鼠模型中星形胶质细胞Sox9过表达促进Aβ斑块吞噬并保护认知功能），作者：董周佑（Dong-Joo Choi）、Sanjana Murali、Wookbong Kwon、Junsung Woo、Eun-Ah Christine Song、Yeunjung Ko、Debosmita Sardar、Brittney Lozzi、Yi-Ting Cheng、Michael R. Williamson、Teng-Wei Huang、Kaitlyn Sanchez、Joanna Jankowsky和Benjamin Deneen，2025年11月21日，《自然神经科学》。DOI: 10.1038/s41593-025-02115-w
贝勒医学院多位研究人员在该项目中发挥关键作用，包括Sanjana Murali、Wookbong Kwon、Junsung Woo、Eun-Ah Christine Song、Yeunjung Ko、Debo Sardar、Brittney Lozzi、Yi-Ting Cheng、Michael R. Williamson、Teng-Wei Huang、Kaitlyn Sanchez和Joanna Jankowsky。
本研究获得美国国立卫生研究院多项资助（R35-NS132230、R01-AG071687、R01-CA284455、K01-AG083128、R56-MH133822），同时得到David and Eula Wintermann基金会、美国国立卫生研究院尤妮斯·肯尼迪·施莱佛儿童健康与人类发展研究所（项目号P50HD103555）以及休斯顿卫理公会医院与贝勒医学院共享资源的支持。
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