一种新型化学化合物在治疗阿尔茨海默病方面展现出前景。该化合物在阿尔茨海默病大鼠模型中的效果令人印象深刻,发现它的生物化学家们渴望推进到人体临床试验。
阿尔茨海默病的一个标志是大脑中β-淀粉样蛋白斑块的积累。尽管目前尚不清楚这些斑块是导致疾病症状的原因还是仅仅是副作用,但它们仍然是治疗研究的主要焦点。
鉴于目前阿尔茨海默病的治疗选择仅限于缓解症状,寻找能够真正从根源上解决疾病的药物竞赛正在进行中。
“大约十年前,国际研究开始指出铜离子作为β-淀粉样蛋白斑块聚集物的影响,”来自巴西ABC联邦大学(UFABC)的生物化学家吉塞勒·塞尔基亚罗解释道。
“研究发现,作用于细胞内铜转运的酶发生基因突变和变化,可能导致铜元素在大脑中积累,促进这些斑块的聚集。因此,铜稳态(平衡)的调节已成为阿尔茨海默病治疗的一个重点。”
该新型化合物能够剥离β-淀粉样蛋白团块中过量的铜。(ACS化学神经科学)
铜积累并非总是阿尔茨海默病患者的问题:一些患者实际上在大脑中经历这种必需金属的缺乏。但对于那些确实存在过量的患者,科学家长期以来一直怀疑将大脑铜水平恢复到正常状态可能有助于改善某些症状,特别是由氧化应激引起的脑损伤。
研究团队测试了九种化合物中哪种能最好地从脑部斑块中提取铜。这些化合物——八种亚胺类(含有碳-氮双键的有机化合物)和一种喹啉类——首先通过虚拟的“计算机内”实验进行测试,结果显示两种亚胺类化合物(研究人员标记为L09和L10)和喹啉类化合物(此处称为L11)是治疗的合适候选者。
计算机测试表明,这三种化合物应该能够通过血脑屏障(任何脑部治疗的基本障碍),并且可能以药丸形式给予患者服用。
在所有这些建立之后,是时候在阿尔茨海默病的动物模型中测试这些化合物了,该模型通过注射链脲佐菌素杀死大鼠的胰岛素生成β细胞,导致其大脑积累β-淀粉样蛋白团块。
这些实验确定化合物L10是未来人体临床测试的领先候选者。除了恢复海马体(大脑中以短期和长期记忆功能著称的区域)的正常铜水平外,该化合物还显著减少了神经炎症和氧化应激。用此化合物治疗的大鼠在设计用于测试其空间记忆的迷宫活动中也表现得更好。
相比之下,化合物L09和L11在所有测量中影响较弱。
塞尔基亚罗及其团队渴望推进临床测试,这将更清楚地了解这种治疗对全球估计5500万阿尔茨海默病患者的可行性。
“这是一种极其简单、安全且有效的分子,”塞尔基亚罗说。“我们开发的化合物比现有药物便宜得多。因此,即使它只对部分人群有效,由于阿尔茨海默病有多种病因,它将代表对现有选项的巨大进步。”
这项研究发表在《ACS化学神经科学》上。
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