Ozempic本应只是一个与肠道相关的故事。然而，当艾莉森·夏皮罗(Allison Shapiro)查看脑部扫描结果时，情况发生了变化。
作为科罗拉多大学安舒茨分校(University of Colorado Anschutz)的助理教授，夏皮罗是研究团队的一员，该团队研究了13名患有影响卵巢的激素紊乱的青少年和年轻女性，这些受试者正在使用GLP-1类药物。作为测试药物对身体影响的一部分，夏皮罗在用药前后对她们的大脑进行了扫描。
她惊讶地发现了广泛的变化。
仅仅几个月内，大脑显著性网络(salience network)中的神经连接——这一区域有助于集中注意力——就大量增加。
"我们没想到会看到这种效果，而且我们真的不知道这意味着什么，"夏皮罗说。
Ozempic和其他GLP-1类药物最初被认为是代谢领域的突破：这些药物模拟激素作用，控制饥饿感、血糖和体重。但随着研究人员深入探究这些药物的作用机制，早期证据表明GLP-1类药物可能也在重塑大脑的部分区域。
如今，全球有数千万人正在服用这些药物，将原本用于治疗肥胖和糖尿病的药物转变为现代医学史上规模最大的非计划性神经科学实验。
科学家们正在研究GLP-1类药物——这些模拟参与食欲、血糖和消化过程的激素的药物——如何不仅影响饮食行为，还影响成瘾、认知、神经退行，甚至动机和愉悦感。这一类别包括研究人员研究了几十年的较老糖尿病药物；以及含有司美格鲁肽(semaglutide)的较新药物如Ozempic和Wegovy；还有含有替泽帕肽(tirzepatide)的Mounjaro和Zepbound——这是一种较新的化合物，同时靶向GLP-1和第二种称为GIP的代谢激素，一些科学家认为这在神经学上可能很重要。
GLP-1类药物的新兴研究是科学界更大转变的一部分，即不再将大脑健康和身体健康视为独立领域。越来越多的研究人员认为它们是紧密交织的。
在人的一生中，锻炼与更敏锐的认知、更强的记忆力和更好的执行功能相关，这可能是因为它增强了神经激活和可塑性——大脑适应和重组自身的能力。饮食也有其自身的影响；食用均衡、营养丰富的食物已被证明与更大的灰质体积和改善的心理健康有关。
但并非所有报告的GLP-1类药物的精神影响都是积极的。在社交媒体和医生办公室，一些用户报告了一种类型的"脑雾"，而其他人则描述了更广泛且难以定义的现象：奇怪的情绪扁平化。人们描述愉悦感减少、动机减弱、对爱好的兴趣降低，甚至性欲下降。
这些描述开始引发更深层次的问题：这些药物究竟在改变什么？如果GLP-1类药物改变了涉及奖赏、渴望和动机的大脑系统，研究人员想知道，抑制一个人的破坏性冲动与重塑个性本身之间的界限在哪里？
作用机制之谜
GLP-1类药物靶向的激素和受体形成了一个广阔的通信网络，远远超出了胃部范围。该系统在进食后自然激活，帮助调节饥饿、血糖和消化——但其受体也散布在全身，包括心脏和大脑深处。
科学家们仍处于研究GLP-1类药物如何影响神经网络的早期阶段。由于这些药物是相对较大的分子，研究人员仍不确定它们有多少能穿过血脑屏障——一种保护大脑免受血液侵害的保护膜。
这种不确定性引发了一个更大的问题：这些药物是直接作用于大脑，还是通过减少炎症、改善代谢和减轻身体压力更间接地重塑神经系统？
研究人员怀疑两者可能都成立。一些研究表明，这些药物有助于减少可能随时间损害神经元的炎症，而其他研究则表明这些药物可能帮助脑细胞更有效地生存和运作。
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一个主要理论是GLP-1类药物可能减少大脑中的炎症。研究人员认为这些药物可能抑制过度活跃的免疫细胞，这些细胞如果反复被触发，可能会随着时间的推移导致损伤和认知退化。其他科学家怀疑这些药物可能更直接地作用于脑细胞本身，帮助它们更有效地运作并抵抗压力。这两种效应可能同时发生。
研究人员还在调查这一过程是否起源于肠道而非大脑。自然产生的GLP-1激素通过迷走神经(vagus nerve)——连接消化系统和脑干的长信号通路，引导饥饿和饱腹感——与大脑通信。科学家怀疑这些相同的肠脑回路也可能影响情绪、渴望和认知。
重连成瘾与欲望
在奥普拉·温弗瑞(Oprah Winfrey)和社交媒体影响者帮助普及GLP-1类药物之前很久，医学科学家洛伦佐·莱吉奥(Lorenzo Leggio)就在研究它们作为可能的成瘾治疗方法。
在看到2013年瑞典一项研究表明给予类似GLP-1的药物的啮齿动物饮酒量减少后，莱吉奥——美国国家药物滥用研究所(National Institute on Drug Abuse)的临床主任兼副科学主任——重复了这些发现并一直进行研究。
莱吉奥和他的团队建立了一个模拟酒吧，参与者在此暴露于与酒精相关的提示——气味、视觉和其他与渴望相关的触发因素——同时实时测量他们的生理和行为反应。参与者还会穿过虚拟现实环境，包括一个要求他们选择食物的自助餐厅模拟，使科学家能够研究在药物影响下欲望和决策可能如何变化。
研究人员长期以来一直知道，成瘾与连接奖赏、渴望和强化的大脑回路的过度活跃有关。科学家怀疑GLP-1类药物可能会抑制决定什么感觉愉悦且值得重复的大脑多巴胺驱动的奖赏系统——这可能会减轻这些冲动。他们还在研究这些药物是否会影响杏仁核(amygdala)，后者有助于调节恐惧、压力和情绪处理。
生产Mounjaro和Zepbound（替泽帕肽的商品名）的礼来公司(Eli Lilly)已启动一项大型临床试验，预计将在今年年底或明年年初结束，以检查该药物是否可以帮助治疗酒精使用障碍。
还有几项主要研究正在调查GLP-1类药物对尼古丁依赖、阿片类和可卡因使用障碍、赌博成瘾和暴食的影响。
"这是一个非常令人兴奋的时期，但我们并不完全了解它如何运作，"莱吉奥说。
许多患者描述了"食物噪音"的减弱——许多人多年来一直存在的不断向进食的心理拉力。但抑制破坏性渴望的相同机制也可能抑制健康的欲望，一些服用药物的人报告了这种变化。
"从生存的角度来看，一些基础行为，如进食和性行为可能会受到影响，"莱吉奥说。尽管如此，他指出，美国食品药品监督管理局(FDA)已多次审查现有安全数据，尚未得出这是一个普遍问题的结论。
认知之谜
2025年底，围绕GLP-1类药物最雄心勃勃的希望之一遭遇重大挫折。在多年推测GLP-1类药物可能有助于减缓阿尔茨海默病后，诺和诺德(Novo Nordisk)去年宣布其大型III期临床试验未能显示该药物显著减缓患者认知和功能下降。
该研究规模大、设计严谨，被广泛视为对GLP-1类药物能否改变这一老年人最毁灭性疾病之一进程的严肃测试。对许多研究人员来说，结果似乎关闭了围绕该药物的最大雄心之一。
但在数据深处有希望的迹象。
阿尔茨海默病药物发现基金会(Alzheimer's Drug Discovery Foundation)的科学家亚伦·伯斯坦(Aaron Burstein)注意到了脑脊液中生物标志物的细微变化——包括与神经炎症和神经退行相关的标志物。这些变化虽然微小，大约10%，但足以引起研究人员的注意。
这些发现符合阿尔茨海默病研究中已经发生的更广泛转变：人们越来越认识到，有效治疗可能需要超越淀粉样蛋白(amyloid)和tau蛋白的积累，这几十年来一直主导着该领域。
早期的脑成像研究还表明，GLP-1类药物可能会减缓额叶、颞叶和顶叶等区域的脑容量损失——这些区域参与计划、记忆、情绪和感觉整合。
现在，一些研究人员开始怀疑，这些药物可能仍然产生有意义的生物效应，但可能给药太晚，无法产生明显的临床改善。越来越多的科学家正在考虑，GLP-1类药物可能在更早阶段更有用——也许不是作为已确诊阿尔茨海默病的治疗方法，而是作为一种延缓或预防疾病的方法。
约翰霍普金斯大学医学院(Johns Hopkins University School of Medicine)神经退行性疾病教授泰德·道森(Ted Dawson)表示，类似的想法也适用于帕金森病的研究。近十年前，动物研究表明GLP-1类药物可能有助于帕金森病，但最近的临床试验并未显示任何总体影响。
然而，他认为研究人员可能低估了剂量，并表示有人讨论在年轻患者中测试更高剂量。
精神病学前沿
随着越来越多的证据表明，炎症、代谢和心理健康可能比科学家曾经认为的联系更为紧密，研究人员开始对那些表示GLP-1类药物似乎减轻焦虑、强迫性思维和情绪困扰的患者产生兴趣。
多伦多大学(University of Toronto)的研究员、GLP-1类药物先驱丹尼尔·德鲁克(Daniel Drucker)表示，研究人员正在各种精神和神经疾病中研究这些药物，尽管目前没有一种获得批准用于这些疾病。
"我们有这么多的轶事报告：他们因血糖问题接受治疗，然后感觉更快乐了。或者他们服用了一剂药物，他们的脑雾就消散了，"他说。
早期的动物研究和观察性人类研究表明可能有抗抑郁和抗焦虑效果，尽管科学家警告证据仍处于初步阶段。
对精神分裂症的兴趣也在增长。最初的关注主要集中在许多抗精神病药物导致严重体重增加和代谢功能障碍，使GLP-1类药物可能有助于管理这些副作用。但研究人员开始询问这些药物是否可能通过减少炎症和改变大脑通信方式更直接地影响精神分裂症。
随着数百万人在从新冠感染中康复后继续报告脑雾、焦虑、抑郁和认知问题，研究人员认为持续的炎症可能起作用。现在正在进行大型临床试验，测试替泽帕肽等药物是否能缓解这些症状。
青春期与大脑
一些关于GLP-1类药物可能重塑大脑的最早线索几乎是偶然发现的，通过研究一种影响美国十分之一女性的激素紊乱。曾经被称为PCOS，现在越来越多地称为多内分泌代谢卵巢综合征(polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS)，这种复杂的内分泌紊乱可导致激素功能障碍、代谢异常和可能影响生育能力的异常组织生长。
在科罗拉多大学安舒茨分校，儿科内分泌学家梅兰妮·克里(Melanie Cree)一直在研究这些药物是否可以通过减少多余体重和稳定血糖来帮助患有该疾病的青少年。随着克里的试验进展，她的同事夏皮罗开始扫描参与者的脑部，寻找可能伴随代谢变化的神经变化。
她发现的结果指向一个更深层次的可能性：该紊乱可能涉及下丘脑(hypothalamus)的功能障碍，这是一个虽小但强大的大脑区域，有助于调节饥饿、压力、睡眠和激素。该区域还含有高浓度的GLP-1受体。
扫描显示某些大脑区域之间的连接增加，但研究人员警告科学仍处于早期阶段。他们仍在努力了解影像扫描上可见的变化如何转化为思想、行为和长期大脑健康。
在儿童和青少年中，问题变得更加复杂。在成人中，GLP-1类药物的许多影响，包括减肥，似乎是可逆的。但科学家尚不知道这些药物对特别容易受到外部刺激影响的发育中大脑意味着什么。
"我们不能假设成人的反应方式将与青少年相同，"夏皮罗说。
夏皮罗研究中的图像是她希望成为关于儿童和GLP-1类药物的更大数据集的开始，以确定在他们身上观察到的一些神经变化是否可能更加持久。
"真正的测试是当你让青少年停止使用药物时，大脑效应如何持续，"她说。
研究参与者、丹佛郊外28岁的格蕾丝·汉密尔顿(Grace Hamilton)在GLP-1类药物上减掉了100多磅，她的睾酮水平更加稳定。自20岁出头开始服用GLP-1类药物后，她一直继续使用这些药物，并表示即使很难确定确切原因，她也注意到了一些大脑变化。她从青少年时期就开始服用多种抗抑郁药，但自从服用GLP-1类药物后，她不再需要它们，并从社交饮酒者转变为完全不想喝酒。
"我可能会打赌这不仅仅是巧合，"汉密尔顿说。
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